Ugrás a tartalomhoz

N1-Metilpszeudouridin

Ellenőrzött
A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
N1-Metilpszeudouridin
IUPAC-név 5-[(2S,3R,4S,5R)-3,4-Dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolán-2-il]-1-metilpirimidin-2,4-dion
Más nevek 1-Metilpszeudouridin; m1Ψ
Kémiai azonosítók
CAS-szám 13860-38-3
PubChem 99543
ChemSpider 89930
ChEBI 19068
SMILES
O[C@H]1[C@@](O[C@H](CO)[C@H]1O)(C=2C(=O)NC(=O)N(C)C2)[H]
InChI
InChI=1S/C10H14N2O6/c1-12-2-4(9(16)11-10(12)17)8-7(15)6(14)5(3-13)18-8/h2,5-8,13-15H,3H2,1H3,(H,11,16,17)/t5-,6-,7-,8+/m1/s1
UNII 09RAD4M6WF
Kémiai és fizikai tulajdonságok
Kémiai képlet C10H14N2O6
Moláris tömeg 258,23 g/mol
Ha másként nem jelöljük, az adatok az anyag standardállapotára (100 kPa) és 25 °C-os hőmérsékletre vonatkoznak.

Az N1-metilpszeudouridin (röviden m1Ψ) az archeákban előforduló természetes tRNS-komponens,[1] illetve a biokémiában és molekuláris biológiában in vitro transzkripcióra használt szintetikus pirimidinnukleozid, mely megtalálható a Pfizer–BioNTech és a Moderna SARS-CoV-2-mRNS-vakcináiban.[2](p1)

Használata RNS-vakcinákban

[szerkesztés]

A módosítatlan exogén RNS-t felismerik a Toll-típusú és RIG-1 receptorok, melyek a nem specifikus immunválaszban vesznek részt. A módosított bázisok hozzáadása, melyek megtalálhatók a humán RNS-ben, ennek erősségét jelentősen csökkenthetik, és megelőzik a vakcina beadásakor fellépő allergiás reakciót.[3] A vakcina által kódolt fehérje szintézise ezért javul, mivel az immunreakció gátolja a transzlációt.[4]

Az m1Ψ-t a más módosított bázisokhoz képest jobb teljesítménye miatt használják az RNS-terápiákban.[5][6]

Tulajdonságai

[szerkesztés]

Az N1-metilpszeudouridin a pszeudouridin metilszármazéka. In vitro transzkripcióhoz és RNS-vakcinák előállításához használják.[7][8] Gerincesekben jelentősen kisebb immunválaszt vált ki, mint az uridin,[9] erősebb transzláció mellett.[10][11] A fehérje-bioszintézisben leolvasása az uridinhoz hasonlít, és magasabb fehérjetermelést tesz lehetővé a pszeudouridinnál.[11][12] A nukleozid előállítható a pszeudouridin metilációjával.[13]

A ribonukleinsav TLR7 receptor általi felismerését gátolja,[4] és csökkenti a TLR3 és RIG-1 által felismert másodlagos szerkezetek stabilitását.[4] Más eredmények szerint az m1Ψ-t tartalmazó RNS erősen kötődik a RIG-1-hez, de nem aktiválja azt.[14] Az m1Ψ csökkentheti a TLR3 által felismerhető kétszálú RNS termelését.[4]

Története

[szerkesztés]

2016-ban a nukleozid-trifoszfát ribonukleozidból való nagymértékű előállításának protokollját tették közzé.[15]

2017–18 között a Zika-vírus,[16][17][18] HIV-1,[18] influenza[18] és Ebola-vírus elleni vakcinákban tesztelték.[19][2]:5

Jegyzetek

[szerkesztés]
  1. ↑ (2012. március 1.) „Identification of the enzyme responsible for N1-methylation of pseudouridine 54 in archaeal tRNAs”. RNA 18 (3), 412–420. o. DOI:10.1261/rna.028498.111. PMID 22274954. PMC 3285930. „In contrast, in most archaea this position is occupied by another hypermodified nucleotide: the isosteric N1-methylated pseudouridine” 
  2. ↑ a b (2021. november 4.) „The Critical Contribution of Pseudouridine to mRNA COVID-19 Vaccines”. Frontiers in Cell and Developmental Biology 9, 789427. o. DOI:10.3389/fcell.2021.789427. PMID 34805188. PMC 8600071. 
  3. ↑ Karikó Katalin, Michael Buckstein, Ni Houping, Drew Weissman (2005. augusztus 1.). „Suppression of RNA Recognition by Toll-like Receptors: The Impact of Nucleoside Modification and the Evolutionary Origin of RNA” (angol nyelven). Immunity 23 (2), 165–175. o. DOI:10.1016/j.immuni.2005.06.008. ISSN 1074-7613. (Hozzáférés: 2022. június 5.) 
  4. ↑ a b c d (2021. május 26.) „Modifications in an Emergency: The Role of N1-Methylpseudouridine in COVID-19 Vaccines” (angol nyelven). ACS Central Science 7 (5), 748–756. o. DOI:10.1021/acscentsci.1c00197. ISSN 2374-7943. PMID 34075344. PMC PMC8043204. (Hozzáférés: 2022. június 5.) 
  5. ↑ (2015. november 10.) „N1-methylpseudouridine-incorporated mRNA outperforms pseudouridine-incorporated mRNA by providing enhanced protein expression and reduced immunogenicity in mammalian cell lines and mice” (angol nyelven). Journal of Controlled Release 217, 337–344. o. DOI:10.1016/j.jconrel.2015.08.051. ISSN 0168-3659. (Hozzáférés: 2022. június 5.) 
  6. ↑ The dawn of mRNA vaccines: The COVID-19 case (angol nyelven) pp. 511–520, 2021. május 10. DOI:10.1016/j.jconrel.2021.03.043. (Hozzáférés: 2022. június 5.)
  7. ↑ (2021. szeptember 1.) „Lipid-nanoparticle-encapsulated mRNA vaccines induce protective memory CD8 T cells against a lethal viral infection”. Molecular Therapy 29 (9), 2769–2781. o. DOI:10.1016/j.ymthe.2021.05.011. PMID 33992803. PMC 8417516. 
  8. ↑ (2021. január) „A noninflammatory mRNA vaccine for treatment of experimental autoimmune encephalomyelitis”. Science 371 (6525), 145–153. o. DOI:10.1126/science.aay3638. PMID 33414215. 
  9. ↑ (2020. június 1.) „Impact of mRNA chemistry and manufacturing process on innate immune activation”. Science Advances 6 (26), eaaz6893. o. DOI:10.1126/sciadv.aaz6893. PMID 32637598. PMC 7314518. 
  10. ↑ (2015. november 1.) „N(1)-methylpseudouridine-incorporated mRNA outperforms pseudouridine-incorporated mRNA by providing enhanced protein expression and reduced immunogenicity in mammalian cell lines and mice”. Journal of Controlled Release 217, 337–344. o. DOI:10.1016/j.jconrel.2015.08.051. PMID 26342664. 
  11. ↑ a b (2017. június 1.) „N1-methyl-pseudouridine in mRNA enhances translation through eIF2α-dependent and independent mechanisms by increasing ribosome density”. Nucleic Acids Research 45 (10), 6023–6036. o. DOI:10.1093/nar/gkx135. PMID 28334758. PMC 5449617. 
  12. ↑ (2020. április 1.) „N 1-Methylpseudouridine substitution enhances the performance of synthetic mRNA switches in cells”. Nucleic Acids Research 48 (6), e35. o. DOI:10.1093/nar/gkaa070. PMID 32090264. PMC 7102939. 
  13. ↑ (1977. június) „A chemical synthesis of the nucleoside 1-methylpseudouridine”. Journal of Heterocyclic Chemistry 14 (4), 699–700. o. DOI:10.1002/jhet.5570140437. 
  14. ↑ (2016. szeptember 20.) „RNAs Containing Modified Nucleotides Fail To Trigger RIG-I Conformational Changes for Innate Immune Signaling”. mBio 7 (5), e00833–16. o. DOI:10.1128/mBio.00833-16. ISSN 2150-7511. PMID 27651356. PMC 5030355. (Hozzáférés: 2022. június 5.) 
  15. ↑ (2016. december) „Gram-Scale Chemical Synthesis of Base-Modified Ribonucleoside-5'-O-Triphosphates”. Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry 67, 13.15.1–13.15.10. o. DOI:10.1002/cpnc.20. PMID 27911496. 
  16. ↑ (2017. március) „Zika virus protection by a single low-dose nucleoside-modified mRNA vaccination”. Nature 543 (7644), 248–251. o. DOI:10.1038/nature21428. PMID 28151488. PMC 5344708. „we designed a potent anti-ZIKV vaccine … containing the modified nucleoside 1-methylpseudouridine (m1Ψ)” 
  17. ↑ (2017. március) „Modified mRNA Vaccines Protect against Zika Virus Infection”. Cell 168 (6), 1114–1125.e10. o. DOI:10.1016/j.cell.2017.02.017. PMID 28222903. PMC 5388441. „The mRNA was synthesized … where the UTP was substituted with 1-methylpseudoUTP” 
  18. ↑ a b c (2018. június) „Nucleoside-modified mRNA vaccines induce potent T follicular helper and germinal center B cell responses”. The Journal of Experimental Medicine 215 (6), 1571–1588. o. DOI:10.1084/jem.20171450. PMID 29739835. PMC 5987916. „In this study, we characterize the immunogenicity of three vaccines consisting of m1Ψ-modified, FPLC-purified mRNA-LNPs encoding HIV-1 envelope (Env), ZIKV prM-E, and influenza virus hemagglutinin (HA)” 
  19. ↑ (2018. január) „Modified mRNA-Based Vaccines Elicit Robust Immune Responses and Protect Guinea Pigs From Ebola Virus Disease”. The Journal of Infectious Diseases 217 (3), 451–455. o. DOI:10.1093/infdis/jix592. PMID 29281112. PMC 5853918. „Two mRNA vaccines were synthesized … where the UTP were substituted with 1-methylpseudo UTP” 

Fordítás

[szerkesztés]
  • Ez a szócikk részben vagy egészben a N1-Methylpseudouridine című angol Wikipédia-szócikk fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.
  • Ez a szócikk részben vagy egészben a(z) 1-méthylpseudouridine című francia Wikipédia-szócikk fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.
A lap eredeti címe: „https://hu.wikipedia.org/w/index.php?title=N1-Metilpszeudouridin&oldid=26791714”