DNS-polimeráz ζ
A DNS-polimeráz ζ, röviden Pol ζ a B-család két alegységből álló polimeráza. Alegységei a katalitikus REV3L és a transzléziós szintézisben szerepet játszó REV7. A Pol ζ-nak nincs 3’–5’-exonukleáz-aktivitása, és különlegességét az adja, hogy a primereket meg tudja hosszabbítani a terminális hibákkal. A REV1-nek három érdekes régiója van: a BRCT-, az ubikvitinkötő és a C-terminális domén, és dCMP-transzferáz-képességgel rendelkezik, ami képes a dezoxicitidinnel szembeni léziókhoz is tud hozzátenni nukleotidokat, amik megállítanák a Pol δ-t és a Pol ε-t. Ezek a megakadó polimerázok aktiválják az ubikvitinkomplexeket, amik disszociálják a replikációs polimerázokat, és a Pol ζ-t és a REV1-et asszociálják. A Pol ζ és a Rev1 hozzáteszik a dezoxicitidint és a Pol ζ a lézión túl megy. Egy ismeretlen folyamat szerint a Pol ζ disszociál, a replikációs polimerázok újra asszociálnak, és folytatják a replikációt. A Pol ζ és a Rev1 nem szükségesek a replikációhoz, de a REV3 gén elvesztése az élesztőben a DNS-t károsító ágensekre való megnövekedett érzékenységhez vezethet a replikációs villák összeomlása miatt, ahol a replikációs polimerázok megakadtak.[1]
Szerkezet
[szerkesztés]A DNS-polimeráz ζ két részből áll, ezek a mintegy 350 kDa-os REV3L és a REV7. Bár a REV3L önmagában C-terminális DNS-polimeráz-alegysége révén képes a DNS-polimerizációra, a REV7-tel való asszociációja összefügg a stabilizációjával.[2]
Működés
[szerkesztés]Transzléziós szintézis
[szerkesztés]A DNS-polimeráz ζ az acetilaminofluorén–dG adduktumok transzléziós szintézisében szerepet játszik, ezt a REV1 fehérje stimulálja.[3] Bár a REV1 szükséges a Pol ζ-mutagenezishez, szerepe nem teljesen ismert.[3]
A T–T(6–4) UV-fototermékek transzléziós szintéziséhez a DNS-polimeráz ζ és a REV1 polimerázkötő doménje vagy az ubikvitinált PCNA szükséges, míg a DNS-polimeráz η nem okoz észlelhető hatást.[4] A DNS-polimeráz ζ szükséges a 6–4PP transzléziós szintézissel történő áthidalására.[4] Bár a REV3-zavar nem csökkentette jelentősen a plazmidok replikációs hatékonyságát, az xpa rev3-sejtekben azonban a transzléziós szintézis jelentősen csökkent – Szüts et al. 2008-as tanulmányukban a 133-ból 1 hibára hajlamos replikációs kísérletről számoltak be pQTs esetén, pQTo esetén viszont majdnem teljes transzléziósszintézis-hiányt találtak, aminek oka a REV3 hiányában történő hibás templátelrendezés.[4] Mivel az xpa polh sejtek transzfekció után alacsonyabb túlélési arányt mutattak a többi sejtvonalnál, és a pQTs-t képesek voltak a vad típushoz hasonló hatékonysággal replikálni, a DNS-polimeráz η nem járult jelentősen a transzléziós szintézishez.[4]
A normális emlőssejt-proliferációhoz szükséges a DNS-polimeráz ζ – Lange et al. 2012-ben a DNS-polimeráz ζ embriogenezisben betöltött szerepéről,[5] 2013-ban a be nem sugárzott DNS-polimeráz ζ-hiányos keratinocitákban is hibás proliferációról és megnövekedett kromoszómatörés-mennyiségről számoltak be.[6]
Klinikai jelentőség
[szerkesztés]REV1
[szerkesztés]A REV1 a DNS-polimeráz ζ-t represszálja a kerethűség biztosításához az UV-fototermékek transzléziós szintézisekor.[4] A Pol ζ-t és a Rev1-et a PCNA-ubikvitinációtól függetlenül aktiválja az UV-sugárzás mutáns DNS-polimeráz δ esetén.[7]
REV3L
[szerkesztés]A REV3L deléciója embrionálisan letális, túlexpressziója növeli a spontán mutációk gyakoriságát. A REV3L szükséges a közös törékeny hely hatékony replikációjára a G2 fázis során, és a Rev3-knockoutokban előforduló törékenyhely-instabilitás összefügghet az embrionális fejlődés során bekövetkező sejthalállal.[2]
Ismert a REV3 magi DNS-mutációk gyakoriságának befolyásolása nélkül a mitokondriális DNS mutációinak gyakoriságát csökkentő izoformája. A DNS-polimeráz γ mutációja okozta megnövekedett mitokondriális mutációs készséget ez csökkenteni tudja a magi növelése nélkül.[8]
Bőrrák
[szerkesztés]A hibás nukleotideltávolításos útvonalú vagy DNS-polimeráz η-jú állatok hajlamosabbak az UV-sugárzás okozta bőrrákra. Ennek fő oka a fontos irányítógének pontmutációinak felhalmozódása. Feltehetően az UV-indukált mutagenezis szupressziója a bőrrákokban csökkentheti a polζ-hiányos epidermisz tumorigenezisét. Azonban a kromoszómaátrendeződések gyakoribbak a Rev3L-delécióval rendelkező sejtekben, ami viszont megnövelheti a tumorigenezist. A keratin 5-expresszáló epitéliumban Rev3L-hiányos egerekben hámszöveti eltéréseket mutattak ki, például vékonyabb szőrt vagy kisebb fajlagos sejtszámot.[6]
A DNS-polimeráz ζ-hiányos állatokban az idő előrehaladtával jelentősen nő a bőrrák valószínűsége – például UVB-sugárzásnak kitett hámszövetben jelentősen megnő az epitél hibák száma a nem megfelelő bőr- és szőrtüsző-regeneráció miatt. Ezenkívül ez jelentősen megnöveli az eritéma, az ödéma és a gyulladásos sejtinfiltráció súlyosságát és időtartamát, valamint a fekélyesedést. 5 nappal 1800 J/m2 UV-sugárzás után egyes helyeken sejtproliferáció-mentes epidermiszvastagodás, másutt epidermiszvesztés figyelhető meg, megint másutt kis epidermális proliferációs helyekkel, magasabb intenzitású sugárzás gyorsabb, súlyosabb epidermiszvesztést okoz. Az epidermiszvesztés nagyrészt nem apoptotikus, de kis mértékben megtalálható kaszpáz-3-festéssel apoptotikus epidermiszvesztés is. REV3L-hiány esetén jelentős epidermális pigmentáció alakul ki. A kromoszómákban kialakuló törésekkel és résekkel összefüggúen a REV3L-et nem expresszáló keratinociták kétszer annyi DNS-kettősszál-törést mutattak a kontrollcsoportnál, ezt a p53-kötő fehérje 1 (53BP1) és a foszfo-H2A.x hiszton jelenlétének növekedése mutatja a kontrollcsoporthoz képest.[6]
A DNS-polimeráz-hiba UV-terhelés nélkül is jelentkezik – ez nagyobb p53- és feltehetően nagyobb γ-H2AX-szintet okoz.[6]
Jegyzetek
[szerkesztés]- ↑ Gan GN, Wittschieben JP, Wittschieben BØ, Wood RD (2008. január 1.). „DNA polymerase zeta (pol zeta) in higher eukaryotes”. Cell Research 18 (1), 174–83. o. DOI:10.1038/cr.2007.117. PMID 18157155.
- ↑ a b Singh B, Li X, Owens KM, Vanniarajan A, Liang P, Singh KK (2015. október 13.). „Human REV3 DNA polymerase zeta localizes to mitochondria and protects the mitochondrial genome”. PLoS ONE 10 (10), e0140409. o. [2022. június 16-i dátummal az eredetiből archiválva]. DOI:10.1371/journal.pone.0140409. (Hozzáférés: 2024. március 7.)
- ↑ a b Guo D, Xie Z, Shen H, Zhao B, Wang Z (2004. február 1.). „Translesion synthesis of acetylaminofluorene‐dG adducts by DNA polymerase ζ is stimulated by yeast Rev1 protein”. Nucleic Acids Res 32 (3), 1122–1130. o. [2024. március 7-i dátummal az eredetiből archiválva]. DOI:10.1093/nar/gkh279. (Hozzáférés: 2024. március 7.)
- ↑ a b c d e Szüts D, Marcus AP, Himoto M, Iwai S, Sale JE (2008. október 25.). „REV1 restrains DNA polymerase ζ to ensure frame fidelity during translesion synthesis of UV photoproducts in vivo”. Nucleic Acids Res 36 (21), 6767–6780. o. [2024. március 7-i dátummal az eredetiből archiválva]. DOI:10.1093/nar/gkn651. PMID 18953031. PMC 2588625. (Hozzáférés: 2024. március 7.)
- ↑ Lange SS, Wittschieben JP, Wood RD (2012. február 7.). „DNA polymerase zeta is required for proliferation of normal mammalian cells”. Nucleic Acids Res 40 (10), 4473–4482. o. [2024. március 7-i dátummal az eredetiből archiválva]. DOI:10.1093/nar/gks054. (Hozzáférés: 2024. március 7.)
- ↑ a b c d Lange SS, Bedford E, Reh S, Wittschieben JP, Carbajal S, Kusewitt DF, DiGiovanni J, Wood RD (2013. február 5.). „Dual role for mammalian DNA polymerase ζ in maintaining genome stability and proliferative responses”. Proc Natl Acad Sci USA 110 (8), E687–E696. o. [2024. március 7-i dátummal az eredetiből archiválva]. DOI:10.1073/pnas.1217425110. (Hozzáférés: 2024. március 7.)
- ↑ Tellier-Lebegue C, Dizet E, Ma E, Veaute X, Coïc E, Charbonnier J-B Maloisel L (2017. december 27.). „The translesion DNA polymerases Pol ζ and Rev1 are activated independently of PCNA ubiquitination upon UV radiation in mutants of DNA polymerase δ”. PLoS Genet 13 (12), e1007119. o. DOI:10.1371/journal.pgen.1007119.
- ↑ Baruffini E, Serafini F, Ferrero I, Lodi T (2012. március 28.). „Overexpression of DNA Polymerase Zeta Reduces the Mitochondrial Mutability Caused by Pathological Mutations in DNA Polymerase Gamma in Yeast”. PLoS ONE 7 (3), e34322. o. [2022. június 19-i dátummal az eredetiből archiválva]. DOI:10.1371/journal.pone.0034322. (Hozzáférés: 2024. március 8.)
 |
Az itt található információk kizárólag tájékoztató jellegűek, nem minősülnek orvosi szakvéleménynek, nem pótolják az orvosi kivizsgálást és kezelést. A cikk tartalmát a Wikipédia önkéntes szerkesztői alakítják ki, és bármikor módosulhat. |
