Ugrás a tartalomhoz

DNS-polimeráz γ

Linkek hozzáadása
Ellenőrzött
A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából

A DNS-polimeráz γ mitokondriális DNS-polimeráz. Noha sokáig az egyetlen mitokondriális polimeráznak gondolták, 2014-es és 2017-es vizsgálatok szerint az X családba tartozó Pol β és a PrimPol is megtalálható a mitokondriumokban.

Kétféle fehérjéből álló heterotrimer, melyeket a POLG és a POLG2 kódol. Előbbi 140 kDa-os katalitikus egység, utóbbi pedig 55 kDa-os kiegészítő egység, mely az aktív DNS-polimeráz γ-ban homodimerként van jelen.

Szerkezet

[szerkesztés]

A DNS-polimeráz γ-holoenzim a POLG által kódolt 140 kDa-os katalitikus egységből és a POLG2 által kódolt 55 kDa-os kiegészítő alegységek homodimerjéből álló heterotetramer.[1]

A DNS-polimeráz γ kristályszerkezetét Lee et al. fedezték fel 2009-ben, melyet Euro et al. használtak fel 2011-ben az Alpers-szindróma mutációinak és katalitikus hiányosságainak vizsgálatára.[2][3]

Funkció

[szerkesztés]

A DNS-polimeráz γ mitokondriális DNS-polimeráz. Korábban az egyetlen ilyennek tekintették, de később felfedezték, hogy az X-családba tartozó DNS-polimeráz β is a mitokondriumokban található.[4][5] Ezenkívül a DNS-polimeráz ζ is megtalálható a mitokondriumokban, megvédve annak genomját.[6]

A POLG2 a reakciót a polimeráz- és exonukleázaktivitással segíti, és segíti a processzív DNS-szintézist.[7]

A DNS-polimeráz γ replikációjában szüneteket tart. Ha nincs DNS-hiba, a replikáció folytatódik, ha van, akkor a hiba tompa végű újracsatlakoztatás esetén változás nélkül folytatódik, nem homológ újracsatlakoztatás esetén deléció történhet, súlyos hiba esetén viszont sikertelen replikációként abbamarad.[8] E szünettartás növelheti a mitokondriális DNS deléciójának és mennyiségcsökkenésének esélyét. Egy sztochasztikus szimulációs kísérletben Szong et al. korán öregedő egérmodellekben vizsgálták az A467T mutációval rendelkező és az exonukleázhiányos DNS-polimeráz γ-t. Eszerint az exonukleázhiányos (exo–) DNS-polimeráz egy nukleotiddal való továbblépése különösen hosszú szüneteket mutatott – a leghosszabb továbblépés 30–300-szor tovább tartott, mint a vad típusú polimeráz esetén, míg a természetben előforduló A467T mutáns legfeljebb 2-szer olyan hosszú szünetet tartott a vad típusúnál. Ezek alapján a polimeráz továbblépése során bekövetkező disszociációk oka a polimeráz szünettartama.[8]

Klinikai jelentőség

[szerkesztés]

A DNS-polimeráz γ mutációi növelik a mitokondriális DNS mutációs hajlamát. Ezt a DNS-polimeráz ζ túlexpressziója ellensúlyozhatja, azonban ez, mivel a sejtmagba tud menni, növeli a sejtmagi mutációs képességet. Baruffini et al. azonban olyan mutáns Rev3-izoformát állítottak elő, mely nem növeli a sejtmagi mutációs képességet, mivel nem képes a sejtmagba jutni.[9]

A kongóvörös a DNS-polimeráz γ gátlásával szelektíven inhibeálja az MLH1-deficiens vastagbélrák növekedését az egészséges sejtek károsítása nélkül.[10] Ez alapján a kongóvörös felhasználható lehet a nem polipos colorectalis rák, az endometriális rák és a petefészekrák ellen is.[10] Hatását a reaktív oxigénszármazékok (ROS) és a mitokondriális DNS-ben lévő 8-hidroxidezoxiguanozin szintjének növelésével, valamint a mitokondriális DNS példányszámának csökkentésével váltja ki.[10]

A DNS-polimeráz γ fehérjéinek mutációja számos betegséget okozhat, többek közt 1. típusú mitokondriális DNS-deléciós progresszív külső oftalmoplégiát, érzőideg-ataxiás neuropátiás dizartria és oftalmoparézist (SANDO), Alpers–Huttenlocher-szindrómát (AHS) és mitokondriális neurogasztrointesztinális enkefalopátiát (MNGIE).[11] A leggyakoribb mutáció az A467T, mely jelentős fenotipikus heterogenitást mutat,[2] de ennek részletes mechanizmusa ismeretlen volt 2011-ben.[3]

Több mint 145 betegségokozó DNS-polimeráz γ-mutáció ismert, melyek közül több mint 72 recesszív.[3] A recesszív mutációk funkcióvesztéssel, a domináns heterozigóta mutációk inaktív enzimformát képezhetnek, melyek versenghetnek az aktívakkal.[2]

A nukleozidreverztranszkriptáz-inhibitorok toxicitásában fontosak a DNS-polimeráz γ patogén mutációi.[8]

Jegyzetek

[szerkesztés]
  1. ↑ Hoff KE, DeBalsi KL, Sanchez-Quintero MJ, Longley MJ, Hirano M, Naini AB, Copeland WC (2018. augusztus 29.). „Characterization of the human homozygous R182W POLG2 mutation in mitochondrial DNA depletion syndrome”. PLoS ONE 13 (8), e0203198. o. DOI:10.1016/journal.pone.0203198. PMID 30157269. PMC 6114919. 
  2. ↑ a b c Rajakulendran S, Pitceathly RDS, Taanman J-W, Costello H, Sweeny MG, Woodward CE, Jaunmuktane Z, Holton JL, Jacques TS, Harding BN, Fratter C, Hanna MG, Rahman S (2016. január 6.). „A Clinical, Neuropathological and Genetic Study of Homozygous A467T POLG-Related Mitochondrial Disease”. PLoS ONE 11 (1), e0145500. o. DOI:10.1371/journal.pone.0145500. (Hozzáférés: 2024. március 12.) 
  3. ↑ a b c Euro L, Farnum GA, Palin E, Suomalainen A, Kaguni LS (2011. november 1.). „Clustering of Alpers disease mutations and catalytic defects in biochemical variants reveal new features of molecular mechanism of the human mitochondrial replicase, Pol γ”. Nucleic Acids Res 39 (21), 9072–9084. o. DOI:10.1093/nar/gkr618. 
  4. ↑ R. Bienstock, W. Beard, S. Wilson (2014. augusztus). „Phylogenetic analysis and evolutionary origins of DNA polymerase X-family members”. DNA Repair 22, 77–88. o. DOI:10.1016/j.dnarep.2014.07.003. PMID 25112931. PMC 4260717. 
  5. ↑ R. Prasad et al. (2017. október). „DNA polymerase β: A missing link of the base excision repair machinery in mammalian mitochondria”. DNA Repair 60, 77–88. o. DOI:10.1016/j.dnarep.2017.10.011. PMID 29100041. PMC 5919216. 
  6. ↑ Singh B, Li X, Owens KM, Vanniarajan A, Liang P, Singh KK (2015. október 13.). „Human REV3 DNA Polymerase Zeta Localizes to Mitochondria and Protects the Mitochondrial Genome”. PLoS ONE 10 (10), e0140409. o. DOI:10.1016/journal.pone.0140409. PMID 26462070. PMC 4604079. 
  7. ↑ Entrez Gene: POLG2 polymerase (DNA directed), gamma 2, accessory subunitPublic Domain Ez a cikk ebből a forrásból származó szöveget tartalmaz, amely közkincs.
  8. ↑ a b c Song Z, Cao Y, Samuels DC (2011. november 17.). „Replication Pauses of the Wild-Type and Mutant Mitochondrial DNA Polymerase Gamma: A Simulation Study” 7 (11). DOI:10.1371/journal.pcbi.102287. 
  9. ↑ Baruffini E, Serafini F, Ferrero I, Lodi T (2012. március 28.). „Overexpression of DNA Polymerase Zeta Reduces the Mitochondrial Mutability Caused by Pathological Mutations in DNA Polymerase Gamma in Yeast”. PLoS ONE 7 (3), e34322. o. [2022. június 19-i dátummal az eredetiből archiválva]. DOI:10.1371/journal.pone.0034322. (Hozzáférés: 2024. március 8.)  „open access” publikáció – ingyenesen elolvasható
  10. ↑ a b c Somuncu B, Ekmekcioglu A, Antmen FM, Ertuzun T, Deniz E, Keskin N, Park J, Yazici IE, Simsek B, Erman B, Yin W, Erman B, Muftuoglu M (2022. június 3.). „Targeting mitochondrial DNA polymerase gamma for selective inhibition of MLH1 deficient colon cancer growth”. PLoS ONE 17 (6), e0268391. o. [2023. szeptember 20-i dátummal az eredetiből archiválva]. DOI:10.1371/journal.pone.0268391. (Hozzáférés: 2024. március 12.)  „open access” publikáció – ingyenesen elolvasható
  11. ↑ Entrez Gene: POLG polymerase (DNA directed), gamma, catalytic subunitPublic Domain Ez a cikk ebből a forrásból származó szöveget tartalmaz, amely közkincs.
Az itt található információk kizárólag tájékoztató jellegűek, nem minősülnek orvosi szakvéleménynek, nem pótolják az orvosi kivizsgálást és kezelést.
A cikk tartalmát a Wikipédia önkéntes szerkesztői alakítják ki, és bármikor módosulhat.
A lap eredeti címe: „https://hu.wikipedia.org/w/index.php?title=DNS-polimeráz_γ&oldid=27194148”