Ugrás a tartalomhoz

Notch-jelzőút

Ellenőrzött
A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
Noch-mediált juxtakrin jelzés szomszédos sejtek közt
A Notch-jelzés lépései

A Notch-jelzőútvonal a legtöbb állatban jelenlévő erősen állandósult sejtkommunikációs rendszer.[1] Emlősökben 4 különböző Notch-receptor van jelen, ezek a NOTCH1, a NOTCH2, a NOTCH3 és a NOTCH4.[2] A Notch-receptor egyszeri áthaladásos transzmembrán receptorfehérje. Kalciumdependens, nem kovalens interakcióval egy sejten kívüli rövid résszel asszociálódó, sejten kívüli nagy, egy egyszer áthaladó és egy sejten belüli kis részből áll.[3]

A Notch-jelzés erősíti a proliferatív jelzést a neurogenezis során, aktivitását a Numb gátolja az idegi differenciációt segítve. Fontos szerepe van az embrionális fejlődés szabályzásában.

A Notch-jelzés szabályzása számos rákban hibás, és számos betegségben előfordul hibás Notch-jelzés, beleértve a T-sejtes akut limfoblasztikus leukémiát (T-ALL),[4] a szubkortikális infarktusos és leukoenkefalopátiás cerebralis autoszomális domináns arteriopátiát (CADASIL), a sclerosis multiplexet, a Fallot-tetralógiát és az Alagille-szindrómát. A Notch-jelzés gátlása gátolja a T-sejtes akut limfoblasztikus leukémia proliferációját sejttenyészetben és egérmodellben is.[5][6]

Felfedezése

[szerkesztés]

1914-ben John S. Dexter bemélyedést vett észre a Drosophila melanogaster szárnyain. A gén alléljeit 1917-ben azonosította Thomas Hunt Morgan amerikai fejlődésbiológus.[7][8] Egymástól függetlenül elemezték molekulárisan és szekvenálták ezeket az 1980-as években Spyros Artavanis-Tsakonas és Michael W. Young.[9][10] Fejlődési fenotípusok alapján azonosították a C. elegans 2 Notch-génjét, a lin-12-t[11] és a glp-1-et.[12][13] A lin-12 klónozását és részleges szekvenciáját a Drosophila Notch-génjével együtt írta le Iva Greenwald.[14]

Mechanizmus

[szerkesztés]

A Notch-protein a sejtmembránon áthalad, egyik része belül, a másik kívül van. A sejten kívüli doménhez kapcsolódó ligandumproteinek a sejten belüli domén proteolitikus leválását és felszabadítását okozzák, mely a sejtmagba kerülve a génexpressziót módosítja.[15]

A leválásmodellt először 1993-ban javasolták a Drosophila Notch és a C. elegans lin-12 fehérjéin,[16][17] informed by the first oncogenic mutation affecting a human Notch gene.[18] Compelling evidence for this model was provided in 1998 by in vivo analysis in Drosophila by Gary Struhl[19] valamint sejttenyészetben végzett munka alapján.[20] Bár eleinte vitatott volt e modell,[1] az ezt alátámasztó bizonyítékok egyértelműek lettek 2001-re.[21][22]

A receptor általában közvetlen sejt-sejt érintkezés aktiválja, ahol a sejtek érintkező transzmembrán proteinjei a Notch-receptorhoz kötődő ligandumokat alkotják. A Notch-kötés lehetővé teszi a sejtcsoportok olyan elrendeződését, ahol ha egy sejt egy gént expresszál, ezt kikapcsolhatja a szomszédos sejtekben a sejtközi Notch-jelzés. Így a sejtcsoportok egymást befolyásolják nagy szerkezetek létrehozásával. Ezért a laterális gátló mechanizmusok fontosak a Notch-jelzéshez. A lin-12 és a Notch bináris sejtdöntéseket közvetítenek, a laterális gátlás visszacsatolási mechanizmusokat érint a kezdeti különbségek erősítéséhez.[21]

A Notch-kaszkád a Notchból és annak ligandumaiból, valamint a Notch-jelzést a sejtmagba közvetítő sejtbeli fehérjékből áll. A Notch/Lin-12/Glp-1 receptorcsalád[23] érintett a sejtek sorsának eldöntésében a Drosophila és a C. elegans esetén.[24]

A Notch sejtbeli doménje komplexet alkot a CBF1-gyel és a Masterminddal a célgének transzkripciójának aktiválásához. A komplex szerkezete ismert.[25][26]

A Notch-jelzőútban a több O-glükozilációs hely pufferként szolgál a hőmérsékletfüggő jelzésvesztéssel szemben.[27]

Útvonal

[szerkesztés]

A Notch-receptor érése a sejten kívüli oldalon való bomlást igényli a sejten belüli anyagcserekor a Golgi-komplexbe való kerüléshez.[28] Ez kétrészes proteint ad, mely egy kis transzmembrán és sejten belüli doménhez kapcsolt, sejten kívüli nagy domént ad. A ligandum kötése két proteolitikus reakciót segít elő, így a sejten belüli domén leválik, és bejuthat a sejtmagba további DNS-kötő fehérjék működését elősegítve és a génexpressziót szabályozva.

A Notch-ligandumok egyszeri áthaladásos transzmembrán fehérjék, és a DSL (Delta/Serrate/LAG-2) fehérjecsalád tagjai. A Drosophila melanogasterben 2 ligandum van, a Delta és a Serrate. Emlősökben ezeknek a Delta-szerű és a Jagged felelnek meg. Emlősökben több Delta-szerű és Jagged ligandum van, valamint feltehetően több más ligandum is, például az F3/kontaktin.[29]

A C. elegansban két gén kódol homológ fehérjéket, ezek a glp-1 és a lin-12. Legalább egy beszámoló szerint egyes sejteknek akár 4–5 sejtméret távolságra lévő sejtek közt is lehetséges a kommunikáció.[30]

A Notch sejten kívüli doménje főleg kis cisztingazdag motívumokból, EGF-szerű ismétlődésekből áll.[31]

Például a NOTCH1-ben 36 ilyen csoport található. Minden EGF-szerű ismétlődés mintegy 40 aminosavból áll, szerkezetüket nagyrészt 6 állandósult cisztein határozza meg, ezek 3 állandósult diszulfidkötést alkotnak. Minden EGF-szerű ismétlődés módosulhat O-kapcsolt glikánokkal bizonyos helyeken.[32] Az első és második állandósult cisztein közé O-glükóz, a második és harmadik közé O-fukóz ékelődhet. E cukrokat egy O-glükoziltranszferáz (kivéve a Rumit),[33] illetve GDP-fukóz fehérje-O-fukoziltranszferáz (POFUT1) helyezik el. Az O-fukóz POFUT1 általi hozzáadása szükséges a Notch-funkcióhoz, és az O-fukózt hozzáadó enzim nélkül a Notch-fehérjék nem működnek megfelelően. A glükoziláció hatása a funkcióra még nem teljesen tisztázott, azonban a POGLUT1-ről ismert, hogy mutációi több betegség okai.

Az O-glükóz a Notchon bővülhet triszachariddá két xilóz hozzáadásával xiloziltranszferázok révén, az O-fukóz pedig tetraszachariddá bővülhet N-acetilglükózamin (GlcNAc) hozzáadásával a FNG N-acetilglükózaminiltranszferáz révén, galaktóz hozzáadásával galaktoziltranszferáz révén, valamint sziálsav hozzáadásával szialiltranszferáz révén.[34]

Emlősökben három Fng GlcNAc-transzferáz van, ezek az LFNG, az MFNG és az RFNG. Ezen enzimek felelnek a Notch-jelzésen jelentkező „FNG-hatásért”.[35] Ha az FNG a GlcNAc-t fukózhoz adja, a galaktóz és a sziálsav hozzáadása megtörténik. E tetraszacharid jelenlétében a Notch erősen jelez a Delta ligandummal, de kevésbé a Jaggeddel.[36] A mód, mely révén a cukor hozzáadása gátolja az egyik ligandummal való jelzést, és erősíti a másikkal valót, nem teljesen tisztázott.

Amikor a Notch sejten kívüli doménje ligandummal lép interakcióba, az ADAM10 metalloproteáz a membrántól kis távolságra elválasztja a Notch-fehérjét.[37] Így felszabadul a Notch sejten kívüli része (NECD), mely a ligandummal továbbra is kölcsönhat. A ligandum és a NECD ezután a ligandumot expresszáló sejtbe kerül. Lehetnek jelzőhatások a ligandumot expresszáló sejtben az endocitózis után, erről folynak kutatások.[38] Az első elválasztás után az Alzheimer-kórban is szerepet játszó γ-szekretáz elválasztja a fehérje maradékát. Így felszabadul a Notch-fehérje sejten belüli része (NICD), mely ezután a sejtmagba kerül, ahol a CSL transzkripciós faktor aktiválásával szabályozhatja a génexpressziót. Korábban feltételezték, hogy e CSL fehérjék a Notch-céltranszkripciót akadályozták. Később kiderült, hogy amikor a sejten belüli domén a komplexhez kapcsolódik, transzkripciórepresszorból aktivátorrá válik.[39] Más fehérjék is részt vesznek a Notch-kaszkád sejten belüli részében.[40]

Liganduminterakciók

[szerkesztés]
A Notch1-DLL4 komplex szerkezete a két sejt közti kölcsönhatásban (PDB: 4XLW)

A Notch-jelzés akkor indul, amikor a sejtfelszíni Notch-receptorok az ellentétes oldali sejteken in trans lévő ligandumokat alkalmaznak. A Notch sejten kívüli doménjének mérete ellenére a 11-es és 12-es EGF domének a Deltával való interakciók fontos meghatározói.[41] További tanulmányok kimutattak a Notch EGF11–12-n kívül további ligandumkötő részeket. Például a Notch EGF 8-as domén fontos a Serrate/Jagged szelektív észlelésében,[42] a 6–15-ös domén a maximális jelzéshez szükséges ligandumstimulációkor.[43] A NOTCH1 és a Delta-like 4 (Dll4) kristályszerkezete révén a Notch–ligandum interakciók is láthatók, és az N-terminális MNNL (C2) és DSL domének a 12-es, illetve a 11-es doménekhez kapcsolódnak.[44] A Notch1–Dll4 szerkezet révén a Notch O-fukóz és glükóz szerepei is ismertté váltak, és a glikánmediált Notch-jelzés-hangolás szerkezeti mechanizmusát is meg lehetett így ismerni.[44]

Szintetikus Notch-jelzés

[szerkesztés]

Lehetséges szintetikus Notch-receptorok létrehozása a sejten kívüli receptort és a sejten belüli transzkripciós doméneket más választott doménekre cserélésve. Ez lehetővé teszi az észlelt ligandumok és az erősített gének kiválasztását. Így a sejtek jelenthetik vagy változtathatják viselkedésüket meghatározott jelekkel való érintkezéskor, a sejtközi kommunikációról szóló alap- és alkalmazott kutatást megkönnyítve.[45] E rendszer lehetővé tesz több szintetikus útvonal helyezését párhuzamosan egy sejtbe.[46][47]

Funkció

[szerkesztés]

A Notch-jelzőút fontos a sejtközi kommunikációban, mely több sejtdifferenciációs folyamatot irányító génszabályzó mechanizmusokat tartalmaz az embrionális és a felnőttkori életben is. Az alábbi folyamatokban is fontos a Notch-jelzés:

A Rex1 gátolja a notch expresszióját mesenchymalis őssejtekben, akadályozva a differenciációt.[62]

A POGLUT1 (emlősökben), illetve a Rumi (Drosophilában) a C-X-S-X-P-C szekvenciájú ismétlődésekben lévő szerint glükozilálja.[27]

Szerepe az embriogenezisben

[szerkesztés]

A Notch-jelzőút fontos a sejtközi kommunikációban, és szabályozza az embrionális fejlődést.

Embriópolaritás

[szerkesztés]

A Notch-jelzés szükséges a polaritásszabályzásban. Például mutációs kísérletek szerint a Notch-jelzés elvesztése a szomitákban nem megfelelő anterior-posterior polaritást okoz.[63] Továbbá a Notch-jelzés szükséges a bal-jobb aszimmetria kialakulásához gerincesekben.[64]

Korai C. elegans-kísérletek szerint a Notch-jelzés fontos a mezoderma indukciójában és a sejt sorsának eldöntésében.[12] Mint korábban szerepel, a C. elegansnak 2 génje van, melyek részben funkcionálisan redundáns Notch-homológokat kódolnak, ezek a glp-1 és a lin-12.[65] A C. elegansban a glp-1 az APX-1-gyel, a Delta C. elegans-homológjával reagál. Ez a sejtek differenciációját okozza, és létrehozza a dorzális-ventrális tengelyt.[66]

Szerepe a szomitogenezisben

[szerkesztés]

A Notch-jelzés fontos a szomitogenezisben. 1995-ben a Notch1-ről kiderült, hogy fontos az egerek szomitáinak szegmentációjában.[67] További tanulmányok azonosították szerepét a szegmentációs órában. Ezek feltételezték, hogy a Notch-jelzés elsődleges funkciója nem egy sejtre hat, hanem koordinálja, szinkronban tartja a sejtórákat. Ez megmagyarázta a Notch-jelzés szerepét a szegmentáció fejlődésében, és alátámasztották az egér- és a zebradánió-kísérletek.[68][69][70] A Delta1-mutáns egerek a kísérletek alapján rendellenes szomitogenezist mutatnak anterior-posterior polaritás nélkül, ezek alapján a Notch-jelzés fontos a szomitahatárok fenntartásában is.[67]

A szomitogenezis során a paraxiális mezoderma sejtjeinek molekuláris oszcillátora határozza meg a szomitaképződés pontos sebességét. Óra-hullám modellt javasoltak a szomiták helyének és határának meghatározására. E folyamat erősen szabályozott, mivel a szomitáknak megfelelő méretűnek és elrendezésűnek kell lenniük a belső váz spondylocostalis dysostosist okozó hibáinak elkerüléséhez. Számos fontos rész segíti ennek koordinálását. Egerekben a Notch1, a Dll1 vagy 3, az Lfng vagy a Hes7 mutációi nem megfelelő szomitakialakulást okoz, emberben a DLL3-ról, az LFNG-ről és a HES7-ről bizonyított ugyanez.[71]

Szerepe az epidermalis differenciációban

[szerkesztés]

A Notch-jelzés az első epidermalis rétegekben lévő csillós, differenciálódó sejtekben is megtörténik a korai bőrfejlődés során.[72] Továbbá ezalatt a preszenilin-2 az ARF4-gyel együttműködik a Notch-jelzés szabályzásában.[73] Azonban nem ismert, hogy van-e a γ-szekretáznak szerepe a Notch-jelzés modulálásában.

Szerepe a központi idegrendszer fejlődésében és működésében

[szerkesztés]
Notch-Delta laterális gátlás neuralis őssejtekben, melyek a neuronok és gliasejtek elődeit adják.

A Notch-jelzés központi idegrendszerben való szerepéről szóló korai tanulmányok főleg a Drosophilában végrehajtott mutagenezis-kísérletek voltak. Például egy embrionális letális fenotípus összefüggésben állhat a Notch-diszfunkcióval,[74] ez alapján kimutatták, hogy a Notch-mutációk idegi és epidermalis sejtek elválásának elégtelenségét okozhatja a korai Drosophila-embriókban. A 2000-es években a mutációs és knockouttechnikák lehetővé tették a Notch-jelzőútvonal kutatását emlős-, különösen rágcsálómodellekben.

A Notch-jelzőútvonalat különösen az idegprogenitorsejtek (NPC) fenntartásában és megújításában találták fontosnak. 2000-től más funkcióit is felismerték, például a gliasejt-differenciációt,[75][76] a neuritfejlődést,[77] a tanulást és a memóriát.[78]

Neurondifferenciáció

[szerkesztés]

A Notch-útvonal fontos a fejlődő agy NPC-inek fenntartásában. Ezen útvonal aktivációja elegendő az NPC-proliferáció fenntartásához, az útvonal fontos részeinek funkcióvesztéses mutációja idő előtti neurondifferenciációt és NPC-hiányt okoz.[49] A Notch-jel modulátorai, például a Numb fehérje képesek a Notch hatásait csökkenteni, leállítva a sejtciklust, és elindítva az NPC-differenciációt.[79][80] Ezzel szemben a fibroblaszt-növekedési faktor útvonala erősíti a Notch-jelzést, az agykéreg őssejtjeit proliferatív állapotban tartva, így ez a mechanizmus szabályozza az agykéreg felszínének növekedését és talán a girifikációt is.[81][82] Így a Notch-jelzés irányítja az NPC-megújulást és a sejtek sorsának eldöntését.

A Notch-jelzőútvonal egy ritkább ága a STAT3 727. aminosavjának, a szerinnek foszforilációját és az ezt követő Hes3-expresszió-növekedést (STAT3-Ser/Hes3-jelzőtengely) tartalmazza. Ez szabályozza tenyészetben és felnőtt rágcsálók agyában az NPC-számot.[83]

Felnőtt rágcsálókban és sejttenyészetben a Notch3 a Notch1/2-vel szemben segíti a neurondifferenciációt.[84] Így az egyes Notch-receptorok funkciója sejtkörnyezettől függően eltérhet.

Neuritfejlődés

[szerkesztés]

In vitro tanulmányok szerint a Notch befolyásolhatja a neuritfejlődést.[77] In vivo, a Notch-jelzést moduláló Numb deléciója zavarja a neuronérést a fejlődő kisagyban,[85] valamint az axonfejlődést az érző ganglionokban.[86] Bár ennek mechanizmusa nem ismert, ezek alapján a Notch-jelzés fontos lehet a neuronérésben.

Gliogenezis

[szerkesztés]

Gliogeneziskor a Notch utasító szereppel rendelkezhet, mely közvetlenül segítheti a számos gliasejtaltípus differenciációját.[75][76] Például az aktivált Notch-jelzés a retinában a Müller-gliasejtek keletkezését segíti a neuronszám csökkenésével, a csökkent Notch-jelzés a ganglionsejtek keletkezését segíti, csökkentve a Müller-gliasejtek számát.[49]

Felnőtt agyban

[szerkesztés]

Fejlődésben betöltött szerepén kívül a Notch-jelzés szerepet játszik a neuronapoptózisban, a neuritméret-csökkenésben és a neurodegenerációban ischaemiás stroke esetén.[87] A fejlődési funkciókon kívül a Notch-fehérjéket és -ligandumokat expresszálják felnőtt idegrendszeri sejtek,[88] ami szerepet játszhat a neuroplaszticitásban. A Notch1- vagy Cbf1-mutációkra heterozigóta felnőtt egerek a tértanulásban és memóriában negatívan érintettek.[78] Hasonlóak az eredmények a Notch intramembrán bontását mediáló preszenilin-1 és -2 esetén is. A feltételes preszenilin-deléció 3 héttel születés után excitatiós neuronokban tanulási és memóriahiányt, neurondiszfunkciót és fokozatos neurodegenerációt okoz.[89] Egyes γ-szekretáz-gátlók az Alzheimer-kór és az MCI klinikai kísérletei során statisztikailag jelentős kognitív romlást mutattak, ennek oka feltehetően a hatása a Notch-jelzésre.[90]

Szerepe a szív és érrendszer fejlődésében

[szerkesztés]

A Notch-jelzőútvonal a szív és érrendszer kialakulásának és morfogenezisének fontos része fejlődésben és betegségben. Szükséges az endotél csúcs- és szársejtek kiválasztásához a csírázó angiogenezisben.[91]

Szívfejlődés

[szerkesztés]

A Notch-jelzőútvonal fontos legalább 3 szívfejlődési folyamatban, ezek az atrioventricularis csatorna, a myocardium és a szívből kivezető traktus fejlődése.[92]

Az atrioventricularis csatorna fejlődése

[szerkesztés]
AV határ kialakulása
A Notch-jelzés szabályozhatja az atrioventricularis határ kialakulását az AV csatorna és a kamra-myocardium közt.

Tanulmányok szerint a Notch-útvonal funkcióvesztéses és -szerzéses mutációi is hibás AV-csatorna-fejlődést okoznak.[92] Továbbá a HEY1 és HEY2 Notch-célgének fontosak a két fő fejlődésszabályzó fehérje, a BMP2 és a Tbx2 expressziójának AV-csatornára való korlátozásában.[93][94]

AV epitél-mesenchymalis átmenet (EMT)
A Notch-jelzés fontos az AV-EMT-ben, mely az AV csatorna éréséhez fontos. Az AV csatorna határának kialakulása után az AV csatornát határó endokardiális sejtek egy részét amyocardiumból és az interendocardialis jelzőútvonalakból érkező jelek aktiválják az EMT-hez.[92] A Notch1-elégtelenség elégtelen EMT-indukciót okoz. Kevés vándorsejt található, ezek nem rendelkeznek mesenchymalis morfológiával.[95] A Notch ezt a mátrix-metalloproteináz-2 (MMP2) expressziójának aktiválásával vagy a vaszkuláris-endotél kadherin (VE-kadherin) expressziójának gátlásával szabályozhatja[96] a VEGF útvonal VEGFR2-vel való szupressziójával.[97] RBPJk/CBF1-mutánsokban a szívbillentyű-fejlődés erősen sérül, feltehetően az elégtelen endocardialis érés és jelzés miatt.[95]

Ventricularis fejlődés

[szerkesztés]

Egyes Xenopusban[98] és egerek embrionális őssejtjeiben végzett tanulmányok alapján[99] a kardiomiogén döntés és differenciáció Notch-jelzés-gátlást igényel. Az aktív Notch-jelzés a ventricularis endocardiumban a megfelelő trabeculafejlődés után szükséges a myocardialis specifikáció után a BMP10, NRG1 és efrin B2 expressziójának szabályzásával.[53] A Notch-jelzés fenntartja a nem érett szívizomsejtek proliferációját emlősökben[100][101][102] és zebradánióban.[103] Feltehetően létezik szabályzó összefüggés a Notch- és a Wnt-jelzés közt, ahol a nagyobb Wnt-expresszió csökkenti a Notch-jelzést, így a ventricularis szívizomsejt-proliferációt is. Ez Wnt-gátlókkal visszaállítható.[104]

A HEY2, a Notch-jelzés effektora fontos a ventricularis fejlődés szabályzásban az interventricularis septumban és az atrioventricularis párnák endocardialis sejtjeiben való expressziója révén.[105] A szív- és simaizomsejt-specifikus HEY2-deléció csökkent szívkontraktilitást, hibás alakú jobb kamrát és ventricularis septalis hibákat okoz.[106]

Ventricularis kimeneti traktus fejlődése

[szerkesztés]

Az aortaív és annak artériái fejlődésekor a Notch-receptorok, -ligandumok és -célgének különös expressziós mintát mutatnak.[107] A Notch-útvonal akadályozásakor a vascularis simaizomsejtmarker-expresszió indukciója nem történik meg, így a Notch feltehetően fontos a szív idegcsősejtjeinek érsejtekké differenciálódásában a ventricularis kimeneti traktus fejlődésekor.

Angiogenezis

[szerkesztés]

Az endotélsejtek a Notch-jelzőútvonalat használják a sejtek viselkedésének koordinálására az ércsírázáskor (csírázó angiogenezis).[108][109][110][111]

A Notch aktivációja elsősorban kötősejtekben és stabil ereket borító sejtekben történik az endotél csúcssejtekben expresszált DLL4-gyel (Delta-like ligand 4) való közvetlen kölcsönhatás révén.[112] Az endotélsejtek vándorlásában és proliferációjában fontos VEGF-jelzés[113] csökkenhet az aktivált Notch-jelzéssel rendelkező sejtekben a Vegf-receptor-transzkriptum szintjét csökkentve.[114] A Notch-jelzés nélküli zebradánió-embriókban állandó flt4- (a VEGF3 zebradánió-ortológja) jelentkezik minden endotélsejtben, míg a Notch-aktiváció teljesen megszünteti az expresszióját.[115]

A Notch-jelzés használható az erek csíramintájának irányítására angiogeneziskor. Egy ér VEGF-jelzésnek kitett sejtjeiből csak egy bizonyos számú indítja el az angiogén folyamatot. A Vegf képes a DLL4-expresszió indukálására. A DLL4-et expresszáló sejtek csökkentik a szomszédos sejtek Vegf-receptorait a Notch aktiválásával, megakadályozva azok vándorlását a fejlődő csírába. Ugyanígy a csírázási folyamat során a kötősejtek vándorlása korlátozandó az eredeti érhez való kapcsolat megtartásához.[112]

Szerepe az endokrin fejlődésben

[szerkesztés]

A fejlődés során az entoderma és az ektoderma számos emésztőrendszeri epitél sejtcsoporttá, például endokrin sejtekké alakul. Számos tanulmány szerint a Notch-jelzés fontos az endokrin fejlődésben.

Hasnyálmirigy-fejlődés

[szerkesztés]

A hasnyálmirigy kialakulása az entodermából a fejlődés korai szakaszában kezdődik. A Notch-jelzőútvonal részeinek expressziója található a fejlődő hasnyálmirigyben, így feltehetően a Notch-jelzés fontos a hasnyálmirigy fejlődésében.[116][117] A Notch-jelzés szabályozza az endokrin sejttípusok közös prekurzorból való létrehozását[118] két lehetséges mechanizmussal. Az egyik a „laterális gátlás”, mely egyes sejteket az elsődleges, másokat egy másodlagos sorsra határoz meg, melyeknek megvan a lehetőségük egyazon sors átvételére. A laterális gátlás sok sejt sorsának meghatározásához szükséges. Itt ez magyarázhatja az endokrin sejtek szórt elhelyezkedését a hasnyálmirigy epitéliumában.[119] A másik mechanizmus a „szupresszív fenntartás”, mely a Notch-jelzés szerepét magyarázza a hasnyálmirigy differenciációjában. A fibroblaszt-növekedési faktor 10 feltehetően fontos ebben az aktivitásban, de a részletek ismeretlenek.[120][121]

Bélfejlődés

[szerkesztés]

A Notch-jelzés szerepéről a bélfejlődésben több beszámoló is szól. A Notch-jelzőútvonal részeinek mutációja módosítja a legkorábbi bélsejtdöntéseket a zebradánió fejlődésében.[122] Transzkripciós elemzés és funkciószerzéses kísérletek alapján a Notch-jelzés a bél Hes1-ét célozza, és az adszorptív és szekréciós sejt közti döntést szabályozza.[122]

Csontfejlődés

[szerkesztés]

Korai in vitro kísérletek alapján a Notch-jelzőútvonal az oszteoklasztogenezist és az oszteoblasztogenezist csökkenti.[123] A Notch1 a chondrogenezis során előbb mesenchymalis kondenzációs területben expresszálódik, majd a hipertrófiás chondrocitákban.[124] A Notch-jelzés túlexpressziója gátolja a csontmorfogenetikus protein-2-indukált oszteoblaszt-differenciációt. Tehát a Notch-jelzés fontos a mesenchymalis sejtek oszteoblaszttá alakulásában, és a csontregeneráció lehetséges terápiás módszere.[57]

Szerepe a rákban

[szerkesztés]

Leukémia

[szerkesztés]

A nem megfelelő Notch-jelzés T-sejtes akut limfoblasztikus leukémiát (T-ALL) okoz,[125] ez a T-ALL-esetek legalább 65%-ában mutálódott.[126] A Notch-jelzést aktiválhatják Notch-mutációk, a negatív Notch1-szabályzó FBXW7 mutációi vagy ritkán t(7;9)(q34;q34.3) transzlokáció. T-ALL esetén a Notch-aktivitás további onkogén léziókkal, például c-MYC-kel jár együtt, mely anabolikus útvonalakat, például riboszóma- és fehérje-bioszintézist okoz, erősítve a leukémiás sejtnövekedést.[127]

Urotél húgyhólyagrák

[szerkesztés]

A Notch-aktivitás elvesztése fontos esemény az urotél rákban. Egy tanulmányban a humán húgyhólyag-karcinómák több mint 40%-ában a Notch-útvonal részeit inaktiváló mutációkat azonosítottak. Egérmodellekben a Notch genetikai inaktivációja az Erk1/2 foszforilációját okozza, tumorigenezishez vezetve a húgycsőben.[128] Mivel nem minden NOTCH-receptor érintett azonos mértékben az urotél húgyhólyagrákban, egy tanulmányban a minták 90%-a expresszált NOTCH3-at, így feltehetően a NOTCH3 fontos az urotél húgyhólyagrákban. Nagyobb mértékű NOTCH3-expressziót figyeltek meg a nagy tumorokban, és a nagyobb mértékű pozitivitás nagyobb mortalitással függött össze. A NOTCH3-at így független előrejelzőként azonosították. Így feltehetően a NOTCH3 használható urotélhúgyhólyagrák-specifikus mortalitás markereként. Ezenkívül a NOTCH3-expresszió lehet immunohisztokémiai marker az urotél húgyhólyagrák klinikai követésében, egyénre szabhatóbb megközelítést jelentve a rövidebb intervallumonként kontrollcisztoszkópiát igénylő páciensek esetén.[129]

Notch-gátlók

[szerkesztés]

A Notch-jelzés fontossága számos rákban Notch-gátlók (különösen a γ-szekretáz-gátlók) vizsgálatához vezetett, ezek különböző klinikai fázisokban lévő rákgyógyszerek.[2][130] 2013-ban legalább 7 Notch-gátló volt klinikai fázisban.[131] Az MK-0752 ígéretes eredményeket mutatott a korai klinikai fázisban mellrákkal szemben.[132] Preklinikai tanulmányokban hatékonynak bizonyult endometriózissal szemben,[133] melyre a Notch-útvonal tagjainak nagyobb expressziója jellemző.[134][135] Egyes Notch-gátlókat, például a γ-szekretáz-gátló LY3056480-at a cochlearis szőrsejtek regenerációjára való képességük miatt tanulmányoznak, ami a hallásvesztés és a tinnitus kezelésére is használható lehet.[136][137]

Matematikai modellezés

[szerkesztés]

A Notch-Delta-jelzés fontos a sejtközi interakciók segítette mintaképződés megértésében, különösen a laterális gátló mechanizmusok terén. A Collier-modell,[138]e terület fontos eleme differenciálegyenletek rendszerét használja a szomszédos sejtek közti visszacsatolás leírásában. A modellt az alábbi egyenletek határozzák meg:

ahol és a Notch-, illetve Delta-aktivitást jelentik az . sejtben. Az és függvények jellemzően Hill-függvények, melyek a jelzőfolyamat szabályzódinamikájának felelnek meg. az . sejttel szomszédos sejtek átlagos Delta-aktivitása a juxtakrin jelzés hatásainak integráljával.

E modell újabb bővítései hosszútávú jelzést, a nem szomszédos sejtekig elérő sejtkiemelkedések, például filopódiumok (citonémák) szerepét is figyelembe veszik.[139][140][141][142] Egy kiterjesztett modell, az -Collier-modell[139] súlyparamétert használ a juxtakrin és a hosszútávú jelzés egyensúlyához. A interakciós tag e kiemelkedéseket tartalmazza, összetettebb, nem lokális jelzőhálózatot adva. E modell fontos a mintakeletkezés erősségének, a biológiai minták finomításának megértéséhez a filopódiumok dinamikájának és a belső zajnak a sztochasztikus természete révén. A matematikai modellezés használata a Notch-delta-jelzésben különösen fontos az érzékszervprekurzorok (SOP) mintázatának megértésében a Drosophila notumában és szárnyszélén.[143][144]

A Notch-Delta jelzés matematikai modellje így a biológiai rendszerek lateralis gátló mechanizmusai és a mintaképződés jelentős ismeretét biztosítja. Ez növeli a sejtközi kölcsönhatás-változások ismeretét is, melyek diverz The mathematical modeling of Notch-Delta signaling thus provides significant insights into lateral inhibition mechanisms and pattern formation in biological systems. It enhances the understanding of cell-cell interaction variations leading to diverse tissue structures, contributing to developmental biology and offering potential therapeutic pathways in diseases related to Notch-Delta dysregulation.

Jegyzetek

[szerkesztés]
  1. ↑ a b Artavanis-Tsakonas S, Rand MD, Lake RJ (1999. április 1.). „Notch signaling: cell fate control and signal integration in development”. Science 284 (5415), 770–776. o. DOI:10.1126/science.284.5415.770. PMID 10221902. 
  2. ↑ a b Kumar R, Juillerat-Jeanneret L, Golshayan D (2016. szeptember 1.). „Notch Antagonists: Potential Modulators of Cancer and Inflammatory Diseases”. Journal of Medicinal Chemistry 59 (17), 7719–7737. o. DOI:10.1021/acs.jmedchem.5b01516. PMID 27045975. 
  3. ↑ Brou C, Logeat F, Gupta N, Bessia C, LeBail O, Doedens JR, Cumano A, Roux P, Black RA, Israël A (2000. február 1.). „A novel proteolytic cleavage involved in Notch signaling: the role of the disintegrin-metalloprotease TACE”. Molecular Cell 5 (2), 207–216. o. DOI:10.1016/S1097-2765(00)80417-7. PMID 10882063. 
  4. ↑ Sharma VM, Draheim KM, Kelliher MA (2007. április 1.). „The Notch1/c-Myc pathway in T cell leukemia”. Cell Cycle 6 (8), 927–930. o. DOI:10.4161/cc.6.8.4134. PMID 17404512. 
  5. ↑ Moellering RE, Cornejo M, Davis TN, Del Bianco C, Aster JC, Blacklow SC, Kung AL, Gilliland DG, Verdine GL, Bradner JE (2009. november 1.). „Direct inhibition of the NOTCH transcription factor complex”. Nature 462 (7270), 182–188. o. DOI:10.1038/nature08543. PMID 19907488. PMC 2951323. 
  6. ↑ Arora PS, Ansari AZ (2009. november 1.). „Chemical biology: A Notch above other inhibitors”. Nature 462 (7270), 171–173. o. DOI:10.1038/462171a. PMID 19907487. 
  7. ↑ Morgan TH (1917). „The theory of the gene”. The American Naturalist 51 (609), 513–544. o. DOI:10.1086/279629. 
  8. ↑ Morgan TH. The theory of the gene, revised, Yale University Press, 77–81. o. (1928). ISBN 978-0-8240-1384-4 
  9. ↑ Wharton KA, Johansen KM, Xu T, Artavanis-Tsakonas S (1985. december 1.). „Nucleotide sequence from the neurogenic locus notch implies a gene product that shares homology with proteins containing EGF-like repeats”. Cell 43 (3 Pt 2), 567–581. o. DOI:10.1016/0092-8674(85)90229-6. PMID 3935325. 
  10. ↑ Kidd S, Kelley MR, Young MW (1986. szeptember 1.). „Sequence of the notch locus of Drosophila melanogaster: relationship of the encoded protein to mammalian clotting and growth factors”. Molecular and Cellular Biology 6 (9), 3094–3108. o. DOI:10.1128/mcb.6.9.3094. PMID 3097517. PMC 367044. 
  11. ↑ Greenwald IS, Sternberg PW, Horvitz HR (1983. szeptember 1.). „The lin-12 locus specifies cell fates in Caenorhabditis elegans”. Cell 34 (2), 435–444. o. DOI:10.1016/0092-8674(83)90377-x. PMID 6616618. 
  12. ↑ a b c Austin J, Kimble J (1987. november 1.). „glp-1 is required in the germ line for regulation of the decision between mitosis and meiosis in C. elegans”. Cell 51 (4), 589–599. o. DOI:10.1016/0092-8674(87)90128-0. PMID 3677168. 
  13. ↑ Priess JR, Schnabel H, Schnabel R (1987. november 1.). „The glp-1 locus and cellular interactions in early C. elegans embryos”. Cell 51 (4), 601–611. o. DOI:10.1016/0092-8674(87)90129-2. PMID 3677169. 
  14. ↑ Greenwald I (1985. december 1.). „lin-12, a nematode homeotic gene, is homologous to a set of mammalian proteins that includes epidermal growth factor”. Cell 43 (3 Pt 2), 583–590. o. DOI:10.1016/0092-8674(85)90230-2. PMID 3000611. 
  15. ↑ Oswald F, Täuber B, Dobner T, Bourteele S, Kostezka U, Adler G, Liptay S, Schmid RM (2001. november 1.). „p300 acts as a transcriptional coactivator for mammalian Notch-1”. Molecular and Cellular Biology 21 (22), 7761–7774. o. DOI:10.1128/MCB.21.22.7761-7774.2001. PMID 11604511. PMC 99946. 
  16. ↑ Lieber T, Kidd S, Alcamo E, Corbin V, Young MW (1993. október 1.). „Antineurogenic phenotypes induced by truncated Notch proteins indicate a role in signal transduction and may point to a novel function for Notch in nuclei”. Genes & Development 7 (10), 1949–1965. o. DOI:10.1101/gad.7.10.1949. PMID 8406001. 
  17. ↑ Struhl G, Fitzgerald K, Greenwald I (1993. július 1.). „Intrinsic activity of the Lin-12 and Notch intracellular domains in vivo”. Cell 74 (2), 331–345. o. DOI:10.1016/0092-8674(93)90424-O. PMID 8343960. 
  18. ↑ Ellisen LW, Bird J, West DC, Soreng AL, Reynolds TC, Smith SD, Sklar J (1991. augusztus 1.). „TAN-1, the human homolog of the Drosophila notch gene, is broken by chromosomal translocations in T lymphoblastic neoplasms”. Cell 66 (4), 649–661. o. DOI:10.1016/0092-8674(91)90111-B. PMID 1831692. 
  19. ↑ Struhl G, Adachi A (1998. május 1.). „Nuclear access and action of notch in vivo”. Cell 93 (4), 649–660. o. DOI:10.1016/S0092-8674(00)81193-9. PMID 9604939. 
  20. ↑ Schroeter EH, Kisslinger JA, Kopan R (1998. május 1.). „Notch-1 signalling requires ligand-induced proteolytic release of intracellular domain”. Nature 393 (6683), 382–386. o. DOI:10.1038/30756. PMID 9620803. 
  21. ↑ a b Greenwald I (2012. július 1.). „Notch and the awesome power of genetics”. Genetics 191 (3), 655–669. o. DOI:10.1534/genetics.112.141812. PMID 22785620. PMC 3389966. 
  22. ↑ Struhl G, Greenwald I (2001. január 1.). „Presenilin-mediated transmembrane cleavage is required for Notch signal transduction in Drosophila”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 98 (1), 229–234. o. DOI:10.1073/pnas.98.1.229. PMID 11134525. PMC 14573. 
  23. ↑ Artavanis-Tsakonas S, Matsuno K, Fortini ME (1995. április 1.). „Notch signaling”. Science 268 (5208), 225–232. o. DOI:10.1126/science.7716513. PMID 7716513. 
  24. ↑ Singson A, Mercer KB, L'Hernault SW (1998. április 1.). „The C. elegans spe-9 gene encodes a sperm transmembrane protein that contains EGF-like repeats and is required for fertilization”. Cell 93 (1), 71–79. o. DOI:10.1016/S0092-8674(00)81147-2. PMID 9546393. 
  25. ↑ Nam Y, Sliz P, Song L, Aster JC, Blacklow SC (2006. március 1.). „Structural basis for cooperativity in recruitment of MAML coactivators to Notch transcription complexes”. Cell 124 (5), 973–983. o. DOI:10.1016/j.cell.2005.12.037. PMID 16530044. 
  26. ↑ Wilson JJ, Kovall RA (2006. március 1.). „Crystal structure of the CSL-Notch-Mastermind ternary complex bound to DNA”. Cell 124 (5), 985–996. o. DOI:10.1016/j.cell.2006.01.035. PMID 16530045. 
  27. ↑ a b Leonardi J, Fernandez-Valdivia R, Li Y-D, Simcox AA, Jafar-Nejad H (2011. augusztus 15.). „Multiple O-glucosylation sites on Notch function as buffer against temperature-dependent loss of signaling”. Development. DOI:10.1242/dev.068361. PMID 21771811. PMC 3143569. 
  28. ↑ Munro S, Freeman M (2000. július 1.). „The notch signalling regulator fringe acts in the Golgi apparatus and requires the glycosyltransferase signature motif DXD”. Current Biology 10 (14), 813–820. o. DOI:10.1016/S0960-9822(00)00578-9. PMID 10899003. 
  29. ↑ a b Lai EC (2004. március 1.). „Notch signaling: control of cell communication and cell fate”. Development 131 (5), 965–973. o. DOI:10.1242/dev.01074. PMID 14973298. 
  30. ↑ Zamfirescu A-M, Yatsenko AS, Shcherbata HR (2022. december 20.). „Notch signaling sculpts the stem cell niche”. Front Cell Dev Biol. DOI:10.3389/fcell.2022.1027222. PMID 36605720. PMC 9810114. (Hozzáférés: 2023. december 8.) 
  31. ↑ Ma B, Simala-Grant JL, Taylor DE (2006. december 1.). „Fucosylation in prokaryotes and eukaryotes”. Glycobiology 16 (12), 158R–184R. o. DOI:10.1093/glycob/cwl040. PMID 16973733. 
  32. ↑ Shao L, Luo Y, Moloney DJ, Haltiwanger R (2002. november 1.). „O-glycosylation of EGF repeats: identification and initial characterization of a UDP-glucose: protein O-glucosyltransferase”. Glycobiology 12 (11), 763–770. o. DOI:10.1093/glycob/cwf085. PMID 12460944. 
  33. ↑ Rumi
  34. ↑ Lu L, Stanley P. Roles of O‐Fucose Glycans in Notch Signaling Revealed by Mutant Mice, Roles of O-fucose glycans in notch signaling revealed by mutant mice, Methods in Enzymology, 127–136. o.. DOI: 10.1016/S0076-6879(06)17010-X (2006). ISBN 9780121828226 
  35. ↑ Thomas GB, van Meyel DJ (2007. február 1.). „The glycosyltransferase Fringe promotes Delta-Notch signaling between neurons and glia, and is required for subtype-specific glial gene expression”. Development 134 (3), 591–600. o. DOI:10.1242/dev.02754. PMID 17215308. 
  36. ↑ LaVoie MJ, Selkoe DJ (2003. szeptember 1.). „The Notch ligands, Jagged and Delta, are sequentially processed by alpha-secretase and presenilin/gamma-secretase and release signaling fragments”. The Journal of Biological Chemistry 278 (36), 34427–34437. o. DOI:10.1074/jbc.M302659200. PMID 12826675. 
  37. ↑ van Tetering G, van Diest P, Verlaan I, van der Wall E, Kopan R, Vooijs M (2009. november 1.). „Metalloprotease ADAM10 is required for Notch1 site 2 cleavage”. The Journal of Biological Chemistry 284 (45), 31018–31027. o. DOI:10.1074/jbc.M109.006775. PMID 19726682. PMC 2781502. 
  38. ↑ Hansson EM, Lanner F, Das D, Mutvei A, Marklund U, Ericson, J, Farnebo F, Stumm G, Stenmark H, Andersson ER, Lendahl U (2010. szeptember 1.). „Control of Notch-ligand endocytosis by ligand-receptor interaction”. J Cell Sci 123 (17), 2931–2942. o. DOI:10.1242/jcs.073239. PMID 20720151. (Hozzáférés: 2023. december 8.) 
  39. ↑ Desbordes S, López-Schier H. Drosophila Patterning: Delta-Notch Interactions, Encyclopedia of Life Sciences. DOI: 10.1038/npg.els.0004194 (2006). ISBN 0470016175 
  40. ↑ Borggrefe T, Liefke R (2012. január 1.). „Fine-tuning of the intracellular canonical Notch signaling pathway”. Cell Cycle 11 (2), 264–276. o. DOI:10.4161/cc.11.2.18995. PMID 22223095. 
  41. ↑ Rebay I, Fleming RJ, Fehon RG, Cherbas L, Cherbas P, Artavanis-Tsakonas S (1991. november 1.). „Specific EGF repeats of Notch mediate interactions with Delta and Serrate: implications for Notch as a multifunctional receptor”. Cell 67 (4), 687–699. o. DOI:10.1016/0092-8674(91)90064-6. PMID 1657403. 
  42. ↑ Rebay I, Fleming RJ, Fehon RG, Cherbas L, Cherbas P, Artavanis-Tsakonas S (1991. november 1.). „Specific EGF repeats of Notch mediate interactions with Delta and Serrate: implications for Notch as a multifunctional receptor”. Cell 67 (4), 687–699. o. DOI:10.1016/0092-8674(91)90064-6. PMID 1657403. 
  43. ↑ (2013) „Intrinsic selectivity of Notch 1 for Delta-like 4 over Delta-like 1”. Journal of Biological Chemistry. 
  44. ↑ a b Luca VC, Jude KM, Pierce NW, Nachury MV, Fischer S, Garcia KC (2015. február 1.). „Structural biology. Structural basis for Notch1 engagement of Delta-like 4”. Science 347 (6224), 847–853. o. DOI:10.1126/science.1261093. PMID 25700513. PMC 4445638. 
  45. ↑ Harmansa S, Affolter M (2018. január 1.). „Protein binders and their applications in developmental biology”. Development 145 (2), dev148874. o. DOI:10.1242/dev.148874. PMID 29374062. 
  46. ↑ Themeli M, Sadelain M (2016. április 1.). „Combinatorial Antigen Targeting: Ideal T-Cell Sensing and Anti-Tumor Response”. Trends in Molecular Medicine 22 (4), 271–273. o. DOI:10.1016/j.molmed.2016.02.009. PMID 26971630. PMC 4994806. 
  47. ↑ Sadelain M (2016. augusztus 1.). „Chimeric antigen receptors: driving immunology towards synthetic biology”. Current Opinion in Immunology 41, 68–76. o. DOI:10.1016/j.coi.2016.06.004. PMID 27372731. PMC 5520666. 
  48. ↑ Gaiano N, Fishell G (2002). „The role of notch in promoting glial and neural stem cell fates”. Annual Review of Neuroscience 25 (1), 471–490. o. DOI:10.1146/annurev.neuro.25.030702.130823. PMID 12052917. 
  49. ↑ a b c Bolós V, Grego-Bessa J, de la Pompa JL (2007. május 1.). „Notch signaling in development and cancer”. Endocrine Reviews 28 (3), 339–363. o. DOI:10.1210/er.2006-0046. PMID 17409286. 
  50. ↑ Aguirre A, Rubio ME, Gallo V (2010. szeptember 1.). „Notch and EGFR pathway interaction regulates neural stem cell number and self-renewal”. Nature 467 (7313), 323–327. o. DOI:10.1038/nature09347. PMID 20844536. PMC 2941915. 
  51. ↑ Hitoshi S, Alexson T, Tropepe V, Donoviel D, Elia AJ, Nye JS, Conlon RA, Mak TW, Bernstein A, van der Kooy D (2002. április 1.). „Notch pathway molecules are essential for the maintenance, but not the generation, of mammalian neural stem cells”. Genes & Development 16 (7), 846–858. o. DOI:10.1101/gad.975202. PMID 11937492. PMC 186324. 
  52. ↑ Liu ZJ, Shirakawa T, Li Y, Soma A, Oka M, Dotto GP, Fairman RM, Velazquez OC, Herlyn M (2003. január 1.). „Regulation of Notch1 and Dll4 by vascular endothelial growth factor in arterial endothelial cells: implications for modulating arteriogenesis and angiogenesis”. Molecular and Cellular Biology 23 (1), 14–25. o. DOI:10.1128/MCB.23.1.14-25.2003. PMID 12482957. PMC 140667. 
  53. ↑ a b Grego-Bessa J, Luna-Zurita L, del Monte G, Bolós V, Melgar P, Arandilla A, Garratt AN, Zang H, Mukouyama YS, Chen H, Shou W, Ballestar E, Esteller M, Rojas A, Pérez-Pomares JM, de la Pompa JL (2007. március 1.). „Notch signaling is essential for ventricular chamber development”. Developmental Cell 12 (3), 415–429. o. DOI:10.1016/j.devcel.2006.12.011. PMID 17336907. PMC 2746361. 
  54. ↑ The notch signaling pathway in cardiac development and tissue homeostasis[halott link]
  55. ↑ Murtaugh LC, Stanger BZ, Kwan KM, Melton DA (2003. december 1.). „Notch signaling controls multiple steps of pancreatic differentiation”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 (25), 14920–14925. o. DOI:10.1073/pnas.2436557100. PMID 14657333. PMC 299853. 
  56. ↑ Sander GR, Powell BC (2004. április 1.). „Expression of notch receptors and ligands in the adult gut”. The Journal of Histochemistry and Cytochemistry 52 (4), 509–516. o. DOI:10.1177/002215540405200409. PMID 15034002. 
  57. ↑ a b Nobta M, Tsukazaki T, Shibata Y, Xin C, Moriishi T, Sakano S, Shindo H, Yamaguchi A (2005. április 1.). „Critical regulation of bone morphogenetic protein-induced osteoblastic differentiation by Delta1/Jagged1-activated Notch1 signaling”. The Journal of Biological Chemistry 280 (16), 15842–15848. o. DOI:10.1074/jbc.M412891200. PMID 15695512. 
  58. ↑ Kim PG, Albacker CE, Lu YF, Jang IH, Lim Y, Heffner GC, Arora N, Bowman TV, Lin MI, Lensch MW, De Los Angeles A, Zon LI, Loewer S, Daley GQ (2013. január 1.). „Signaling axis involving Hedgehog, Notch, and Scl promotes the embryonic endothelial-to-hematopoietic transition”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 110 (2), E141–E150. o. DOI:10.1073/pnas.1214361110. PMID 23236128. PMC 3545793. 
  59. ↑ Laky K, Fowlkes BJ (2008. április 1.). „Notch signaling in CD4 and CD8 T cell development”. Current Opinion in Immunology 20 (2), 197–202. o. DOI:10.1016/j.coi.2008.03.004. PMID 18434124. PMC 2475578. 
  60. ↑ Dontu G, Jackson KW, McNicholas E, Kawamura MJ, Abdallah WM, Wicha MS (2004). „Role of Notch signaling in cell-fate determination of human mammary stem/progenitor cells”. Breast Cancer Research 6 (6), R605–R615. o. DOI:10.1186/bcr920. PMID 15535842. PMC 1064073. 
  61. ↑ Guseh JS, Bores SA, Stanger BZ, Zhou Q, Anderson WJ, Melton DA, Rajagopal J (2009. május 1.). „Notch signaling promotes airway mucous metaplasia and inhibits alveolar development”. Development 136 (10), 1751–1759. o. DOI:10.1242/dev.029249. PMID 19369400. PMC 2673763. 
  62. ↑ Bhandari DR, Seo KW, Roh KH, Jung JW, Kang SK, Kang KS (2010. május 1.). „REX-1 expression and p38 MAPK activation status can determine proliferation/differentiation fates in human mesenchymal stem cells”. PLOS ONE 5 (5), e10493. o. DOI:10.1371/journal.pone.0010493. PMID 20463961. PMC 2864743. 
  63. ↑ Feller J, Schneider A, Schuster-Gossler K, Gossler A (2008. augusztus 1.). „Noncyclic Notch activity in the presomitic mesoderm demonstrates uncoupling of somite compartmentalization and boundary formation”. Genes & Development 22 (16), 2166–2171. o. DOI:10.1101/gad.480408. PMID 18708576. PMC 2518812. 
  64. ↑ Levin M (2005. január 1.). „Left-right asymmetry in embryonic development: a comprehensive review”. Mechanisms of Development 122 (1), 3–25. o. DOI:10.1016/j.mod.2004.08.006. PMID 15582774. 
  65. ↑ Lambie EJ, Kimble J (1991. május 1.). „Two homologous regulatory genes, lin-12 and glp-1, have overlapping functions”. Development 112 (1), 231–240. o. DOI:10.1242/dev.112.1.231. PMID 1769331. 
  66. ↑ Gilbert SF. Developmental biology, 11th, Sinauer, 272. o. (2016). ISBN 978-1-60535-470-5 
  67. ↑ a b Conlon RA, Reaume AG, Rossant J (1995. május 1.). „Notch1 is required for the coordinate segmentation of somites”. Development 121 (5), 1533–1545. o. DOI:10.1242/dev.121.5.1533. PMID 7789282. 
  68. ↑ Hrabĕ de Angelis M, McIntyre J, Gossler A (1997. április 1.). „Maintenance of somite borders in mice requires the Delta homologue Dll1”. Nature 386 (6626), 717–721. o. DOI:10.1038/386717a0. PMID 9109488. 
  69. ↑ van Eeden FJ, Granato M, Schach U, Brand M, Furutani-Seiki M, Haffter P, Hammerschmidt M, Heisenberg CP, Jiang YJ, Kane DA, Kelsh RN, Mullins MC, Odenthal J, Warga RM, Allende ML, Weinberg ES, Nüsslein-Volhard C (1996. december 1.). „Mutations affecting somite formation and patterning in the zebrafish, Danio rerio”. Development 123, 153–164. o. DOI:10.1242/dev.123.1.153. PMID 9007237. 
  70. ↑ Huppert SS, Ilagan MX, De Strooper B, Kopan R (2005. május 1.). „Analysis of Notch function in presomitic mesoderm suggests a gamma-secretase-independent role for presenilins in somite differentiation”. Developmental Cell 8 (5), 677–688. o. DOI:10.1016/j.devcel.2005.02.019. PMID 15866159. 
  71. ↑ Wahi K, Bochter MS, Cole SE (2016. január 1.). „The many roles of Notch signaling during vertebrate somitogenesis”. Seminars in Cell & Developmental Biology 49, 68–75. o. DOI:10.1016/j.semcdb.2014.11.010. PMID 25483003. 
  72. ↑ Lowell S, Jones P, Le Roux I, Dunne J, Watt FM (2000. május 1.). „Stimulation of human epidermal differentiation by delta-notch signalling at the boundaries of stem-cell clusters”. Current Biology 10 (9), 491–500. o. DOI:10.1016/s0960-9822(00)00451-6. PMID 10801437. 
  73. ↑ Ezratty EJ, Pasolli HA, Fuchs E (2016. július 1.). „A Presenilin-2-ARF4 trafficking axis modulates Notch signaling during epidermal differentiation”. The Journal of Cell Biology 214 (1), 89–101. o. DOI:10.1083/jcb.201508082. PMID 27354375. PMC 4932368. 
  74. ↑ Poulson DF (1937. március 1.). „Chromosomal Deficiencies and the Embryonic Development of Drosophila Melanogaster”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 23 (3), 133–137. o. DOI:10.1073/pnas.23.3.133. PMID 16588136. PMC 1076884. 
  75. ↑ a b Furukawa T, Mukherjee S, Bao ZZ, Morrow EM, Cepko CL (2000. május 1.). „rax, Hes1, and notch1 promote the formation of Müller glia by postnatal retinal progenitor cells”. Neuron 26 (2), 383–394. o. DOI:10.1016/S0896-6273(00)81171-X. PMID 10839357. 
  76. ↑ a b Scheer N, Groth A, Hans S, Campos-Ortega JA (2001. április 1.). „An instructive function for Notch in promoting gliogenesis in the zebrafish retina”. Development 128 (7), 1099–1107. o. DOI:10.1242/dev.128.7.1099. PMID 11245575. 
  77. ↑ a b Redmond L, Oh SR, Hicks C, Weinmaster G, Ghosh A (2000. január 1.). „Nuclear Notch1 signaling and the regulation of dendritic development”. Nature Neuroscience 3 (1), 30–40. o. DOI:10.1038/71104. PMID 10607392. 
  78. ↑ a b Costa RM, Honjo T, Silva AJ (2003. augusztus 1.). „Learning and memory deficits in Notch mutant mice”. Current Biology 13 (15), 1348–1354. o. DOI:10.1016/S0960-9822(03)00492-5. PMID 12906797. 
  79. ↑ Zhong W, Jiang MM, Weinmaster G, Jan LY, Jan YN (1997. május 1.). „Differential expression of mammalian Numb, Numblike and Notch1 suggests distinct roles during mouse cortical neurogenesis”. Development 124 (10), 1887–1897. o. DOI:10.1242/dev.124.10.1887. PMID 9169836. 
  80. ↑ Li HS, Wang D, Shen Q, Schonemann MD, Gorski JA, Jones KR, Temple S, Jan LY, Jan YN (2003. december 1.). „Inactivation of Numb and Numblike in embryonic dorsal forebrain impairs neurogenesis and disrupts cortical morphogenesis”. Neuron 40 (6), 1105–1118. o. DOI:10.1016/S0896-6273(03)00755-4. PMID 14687546. 
  81. ↑ Rash BG, Lim HD, Breunig JJ, Vaccarino FM (2011. október 1.). „FGF signaling expands embryonic cortical surface area by regulating Notch-dependent neurogenesis”. The Journal of Neuroscience 31 (43), 15604–15617. o. DOI:10.1523/JNEUROSCI.4439-11.2011. PMID 22031906. PMC 3235689. 
  82. ↑ Rash BG, Tomasi S, Lim HD, Suh CY, Vaccarino FM (2013. június 1.). „Cortical gyrification induced by fibroblast growth factor 2 in the mouse brain”. The Journal of Neuroscience 33 (26), 10802–10814. o. DOI:10.1523/JNEUROSCI.3621-12.2013. PMID 23804101. PMC 3693057. 
  83. ↑ Androutsellis-Theotokis A, Leker RR, Soldner F, Hoeppner DJ, Ravin R, Poser SW, Rueger MA, Bae SK, Kittappa R, McKay RD (2006. augusztus 1.). „Notch signalling regulates stem cell numbers in vitro and in vivo”. Nature 442 (7104), 823–826. o. DOI:10.1038/nature04940. PMID 16799564. 
  84. ↑ Rusanescu G, Mao J (2014. október 1.). „Notch3 is necessary for neuronal differentiation and maturation in the adult spinal cord”. Journal of Cellular and Molecular Medicine 18 (10), 2103–2116. o. DOI:10.1111/jcmm.12362. PMID 25164209. PMC 4244024. 
  85. ↑ Klein AL, Zilian O, Suter U, Taylor V (2004. február 1.). „Murine numb regulates granule cell maturation in the cerebellum”. Developmental Biology 266 (1), 161–177. o. DOI:10.1016/j.ydbio.2003.10.017. PMID 14729486. 
  86. ↑ Huang EJ, Li H, Tang AA, Wiggins AK, Neve RL, Zhong W, Jan LY, Jan YN (2005. január 1.). „Targeted deletion of numb and numblike in sensory neurons reveals their essential functions in axon arborization”. Genes & Development 19 (1), 138–151. o. DOI:10.1101/gad.1246005. PMID 15598981. PMC 540232. 
  87. ↑ Woo HN, Park JS, Gwon AR, Arumugam TV, Jo DG (2009. december 1.). „Alzheimer's disease and Notch signaling”. Biochemical and Biophysical Research Communications 390 (4), 1093–1097. o. DOI:10.1016/j.bbrc.2009.10.093. PMID 19853579. 
  88. ↑ Presente A, Andres A, Nye JS (2001. október 1.). „Requirement of Notch in adulthood for neurological function and longevity”. NeuroReport 12 (15), 3321–3325. o. DOI:10.1097/00001756-200110290-00035. PMID 11711879. 
  89. ↑ Saura CA, Choi SY, Beglopoulos V, Malkani S, Zhang D, Shankaranarayana Rao BS, Chattarji S, Kelleher RJ, Kandel ER, Duff K, Kirkwood A, Shen J (2004. április 1.). „Loss of presenilin function causes impairments of memory and synaptic plasticity followed by age-dependent neurodegeneration”. Neuron 42 (1), 23–36. o. DOI:10.1016/S0896-6273(04)00182-5. PMID 15066262. 
  90. ↑ De Strooper B (2014. november 1.). „Lessons from a failed γ-secretase Alzheimer trial”. Cell 159 (4), 721–726. o. DOI:10.1016/j.cell.2014.10.016. PMID 25417150. 
  91. ↑ Kume T. Ligand-Dependent Notch Signaling in Vascular Formation, Notch Signaling in Embryology and Cancer, Advances in Experimental Medicine and Biology, 210–222. o.. DOI: 10.1007/978-1-4614-0899-4_16 (2012). ISBN 978-1-4614-0898-7 
  92. ↑ a b c Niessen K, Karsan A (2008. május 1.). „Notch signaling in cardiac development”. Circulation Research 102 (10), 1169–1181. o. DOI:10.1161/CIRCRESAHA.108.174318. PMID 18497317. 
  93. ↑ Rutenberg JB, Fischer A, Jia H, Gessler M, Zhong TP, Mercola M (2006. november 1.). „Developmental patterning of the cardiac atrioventricular canal by Notch and Hairy-related transcription factors”. Development 133 (21), 4381–4390. o. DOI:10.1242/dev.02607. PMID 17021042. PMC 3619037. 
  94. ↑ Kokubo H, Tomita-Miyagawa S, Hamada Y, Saga Y (2007. február 1.). „Hesr1 and Hesr2 regulate atrioventricular boundary formation in the developing heart through the repression of Tbx2”. Development 134 (4), 747–755. o. DOI:10.1242/dev.02777. PMID 17259303. 
  95. ↑ a b Timmerman LA, Grego-Bessa J, Raya A, Bertrán E, Pérez-Pomares JM, Díez J, Aranda S, Palomo S, McCormick F, Izpisúa-Belmonte JC, de la Pompa JL (2004. január 1.). „Notch promotes epithelial-mesenchymal transition during cardiac development and oncogenic transformation”. Genes & Development 18 (1), 99–115. o. DOI:10.1101/gad.276304. PMID 14701881. PMC 314285. 
  96. ↑ Crosby CV, Fleming PA, Argraves WS, Corada M, Zanetta L, Dejana E, Drake CJ (2005. április 1.). „VE-cadherin is not required for the formation of nascent blood vessels but acts to prevent their disassembly”. Blood 105 (7), 2771–2776. o. DOI:10.1182/blood-2004-06-2244. PMID 15604224. 
  97. ↑ Noseda M, McLean G, Niessen K, Chang L, Pollet I, Montpetit R, Shahidi R, Dorovini-Zis K, Li L, Beckstead B, Durand RE, Hoodless PA, Karsan A (2004. április 1.). „Notch activation results in phenotypic and functional changes consistent with endothelial-to-mesenchymal transformation”. Circulation Research 94 (7), 910–917. o. DOI:10.1161/01.RES.0000124300.76171.C9. PMID 14988227. 
  98. ↑ Rones MS, McLaughlin KA, Raffin M, Mercola M (2000. szeptember 1.). „Serrate and Notch specify cell fates in the heart field by suppressing cardiomyogenesis”. Development 127 (17), 3865–3876. o. DOI:10.1242/dev.127.17.3865. PMID 10934030. 
  99. ↑ Nemir M, Croquelois A, Pedrazzini T, Radtke F (2006. június 1.). „Induction of cardiogenesis in embryonic stem cells via downregulation of Notch1 signaling”. Circulation Research 98 (12), 1471–1478. o. DOI:10.1161/01.RES.0000226497.52052.2a. PMID 16690879. 
  100. ↑ Croquelois A, Domenighetti AA, Nemir M, Lepore M, Rosenblatt-Velin N, Radtke F, Pedrazzini T (2008. december 1.). „Control of the adaptive response of the heart to stress via the Notch1 receptor pathway”. The Journal of Experimental Medicine 205 (13), 3173–3185. o. DOI:10.1084/jem.20081427. PMID 19064701. PMC 2605223. 
  101. ↑ Collesi C, Zentilin L, Sinagra G, Giacca M (2008. október 1.). „Notch1 signaling stimulates proliferation of immature cardiomyocytes”. The Journal of Cell Biology 183 (1), 117–128. o. DOI:10.1083/jcb.200806091. PMID 18824567. PMC 2557047. 
  102. ↑ Campa VM, Gutiérrez-Lanza R, Cerignoli F, Díaz-Trelles R, Nelson B, Tsuji T, Barcova M, Jiang W, Mercola M (2008. október 1.). „Notch activates cell cycle reentry and progression in quiescent cardiomyocytes”. The Journal of Cell Biology 183 (1), 129–141. o. DOI:10.1083/jcb.200806104. PMID 18838555. PMC 2557048. 
  103. ↑ Zhao L, Borikova AL, Ben-Yair R, Guner-Ataman B, MacRae CA, Lee RT, Burns CG, Burns CE (2014. január 1.). „Notch signaling regulates cardiomyocyte proliferation during zebrafish heart regeneration”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 111 (4), 1403–1408. o. DOI:10.1073/pnas.1311705111. PMID 24474765. PMC 3910613. 
  104. ↑ Teske CM: An Evolving Role for Notch Signaling in Heart Regeneration of the Zebrafish Danio rerio. Researchgate.net . (Hozzáférés: 2022. október 4.)
  105. ↑ Wang J, Sridurongrit S, Dudas M, Thomas P, Nagy A, Schneider MD, Epstein JA, Kaartinen V (2005. október 1.). „Atrioventricular cushion transformation is mediated by ALK2 in the developing mouse heart”. Developmental Biology 286 (1), 299–310. o. DOI:10.1016/j.ydbio.2005.07.035. PMID 16140292. PMC 1361261. 
  106. ↑ Xin M, Small EM, van Rooij E, Qi X, Richardson JA, Srivastava D, Nakagawa O, Olson EN (2007. május 1.). „Essential roles of the bHLH transcription factor Hrt2 in repression of atrial gene expression and maintenance of postnatal cardiac function”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 104 (19), 7975–7980. o. DOI:10.1073/pnas.0702447104. PMID 17468400. PMC 1876557. 
  107. ↑ High FA, Zhang M, Proweller A, Tu L, Parmacek MS, Pear WS, Epstein JA (2007. február 1.). „An essential role for Notch in neural crest during cardiovascular development and smooth muscle differentiation”. The Journal of Clinical Investigation 117 (2), 353–363. o. DOI:10.1172/JCI30070. PMID 17273555. PMC 1783803. 
  108. ↑ Hellström M, Phng LK, Hofmann JJ, Wallgard E, Coultas L, Lindblom P, Alva J, Nilsson AK, Karlsson L, Gaiano N, Yoon K, Rossant J, Iruela-Arispe ML, Kalén M, Gerhardt H, Betsholtz C (2007. február 1.). „Dll4 signalling through Notch1 regulates formation of tip cells during angiogenesis”. Nature 445 (7129), 776–780. o. DOI:10.1038/nature05571. PMID 17259973. 
  109. ↑ Leslie JD, Ariza-McNaughton L, Bermange AL, McAdow R, Johnson SL, Lewis J (2007. március 1.). „Endothelial signalling by the Notch ligand Delta-like 4 restricts angiogenesis”. Development 134 (5), 839–844. o. DOI:10.1242/dev.003244. PMID 17251261. 
  110. ↑ Lobov IB, Renard RA, Papadopoulos N, Gale NW, Thurston G, Yancopoulos GD, Wiegand SJ (2007. február 1.). „Delta-like ligand 4 (Dll4) is induced by VEGF as a negative regulator of angiogenic sprouting”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 104 (9), 3219–3224. o. DOI:10.1073/pnas.0611206104. PMID 17296940. PMC 1805530. 
  111. ↑ Siekmann AF, Lawson ND (2007. február 1.). „Notch signalling limits angiogenic cell behaviour in developing zebrafish arteries”. Nature 445 (7129), 781–784. o. DOI:10.1038/nature05577. PMID 17259972. 
  112. ↑ a b Siekmann AF, Lawson ND (2007). „Notch signalling and the regulation of angiogenesis”. Cell Adhesion & Migration 1 (2), 104–106. o. DOI:10.4161/cam.1.2.4488. PMID 19329884. PMC 2633979. 
  113. ↑ Zachary I, Gliki G (2001. február 1.). „Signaling transduction mechanisms mediating biological actions of the vascular endothelial growth factor family”. Cardiovascular Research 49 (3), 568–581. o. DOI:10.1016/S0008-6363(00)00268-6. PMID 11166270. 
  114. ↑ Williams CK, Li JL, Murga M, Harris AL, Tosato G (2006. február 1.). „Up-regulation of the Notch ligand Delta-like 4 inhibits VEGF-induced endothelial cell function”. Blood 107 (3), 931–939. o. DOI:10.1182/blood-2005-03-1000. PMID 16219802. PMC 1895896. 
  115. ↑ Lawson ND, Scheer N, Pham VN, Kim CH, Chitnis AB, Campos-Ortega JA, Weinstein BM (2001. október 1.). „Notch signaling is required for arterial-venous differentiation during embryonic vascular development”. Development 128 (19), 3675–3683. o. DOI:10.1242/dev.128.19.3675. PMID 11585794. 
  116. ↑ Apelqvist A, Li H, Sommer L, Beatus P, Anderson DJ, Honjo T, Hrabe de Angelis M, Lendahl U, Edlund H (1999. augusztus 1.). „Notch signalling controls pancreatic cell differentiation”. Nature 400 (6747), 877–881. o. DOI:10.1038/23716. PMID 10476967. 
  117. ↑ Lammert E, Brown J, Melton DA (2000. június 1.). „Notch gene expression during pancreatic organogenesis”. Mechanisms of Development 94 (1–2), 199–203. o. DOI:10.1016/S0925-4773(00)00317-8. PMID 10842072. 
  118. ↑ Field HA, Dong PD, Beis D, Stainier DY (2003. szeptember 1.). „Formation of the digestive system in zebrafish. II. Pancreas morphogenesis”. Developmental Biology 261 (1), 197–208. o. DOI:10.1016/S0012-1606(03)00308-7. PMID 12941629. 
  119. ↑ Jensen J, Pedersen EE, Galante P, Hald J, Heller RS, Ishibashi M, Kageyama R, Guillemot F, Serup P, Madsen OD (2000. január 1.). „Control of endodermal endocrine development by Hes-1”. Nature Genetics 24 (1), 36–44. o. DOI:10.1038/71657. PMID 10615124. 
  120. ↑ Jensen J (2004. január 1.). „Gene regulatory factors in pancreatic development”. Developmental Dynamics 229 (1), 176–200. o. DOI:10.1002/dvdy.10460. PMID 14699589. 
  121. ↑ Norgaard GA, Jensen JN, Jensen J (2003. december 1.). „FGF10 signaling maintains the pancreatic progenitor cell state revealing a novel role of Notch in organ development”. Developmental Biology 264 (2), 323–338. o. DOI:10.1016/j.ydbio.2003.08.013. PMID 14651921. 
  122. ↑ a b Crosnier C, Vargesson N, Gschmeissner S, Ariza-McNaughton L, Morrison A, Lewis J (2005. március 1.). „Delta-Notch signalling controls commitment to a secretory fate in the zebrafish intestine”. Development 132 (5), 1093–1104. o. DOI:10.1242/dev.01644. PMID 15689380. 
  123. ↑ Yamada T, Yamazaki H, Yamane T, Yoshino M, Okuyama H, Tsuneto M, Kurino T, Hayashi S, Sakano S (2003. március 1.). „Regulation of osteoclast development by Notch signaling directed to osteoclast precursors and through stromal cells”. Blood 101 (6), 2227–2234. o. DOI:10.1182/blood-2002-06-1740. PMID 12411305. 
  124. ↑ Watanabe N, Tezuka Y, Matsuno K, Miyatani S, Morimura N, Yasuda M, Fujimaki R, Kuroda K, Hiraki Y, Hozumi N, Tezuka K (2003). „Suppression of differentiation and proliferation of early chondrogenic cells by Notch”. Journal of Bone and Mineral Metabolism 21 (6), 344–352. o. DOI:10.1007/s00774-003-0428-4. PMID 14586790. 
  125. ↑ Göthert JR, Brake RL, Smeets M, Dührsen U, Begley CG, Izon DJ (2007. november 1.). „NOTCH1 pathway activation is an early hallmark of SCL T leukemogenesis”. Blood 110 (10), 3753–3762. o. DOI:10.1182/blood-2006-12-063644. PMID 17698635. 
  126. ↑ Weng AP, Ferrando AA, Lee W, Morris JP, Silverman LB, Sanchez-Irizarry C, Blacklow SC, Look AT, Aster JC (2004. október 1.). „Activating mutations of NOTCH1 in human T cell acute lymphoblastic leukemia”. Science 306 (5694), 269–271. o. DOI:10.1126/science.1102160. PMID 15472075. 
  127. ↑ Palomero T, Lim WK, Odom DT, Sulis ML, Real PJ, Margolin A, Barnes KC, O'Neil J, Neuberg D, Weng AP, Aster JC, Sigaux F, Soulier J, Look AT, Young RA, Califano A, Ferrando AA (2006. november 1.). „NOTCH1 directly regulates c-MYC and activates a feed-forward-loop transcriptional network promoting leukemic cell growth”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 103 (48), 18261–18266. o. DOI:10.1073/pnas.0606108103. PMID 17114293. PMC 1838740. 
  128. ↑ Rampias T, Vgenopoulou P, Avgeris M, Polyzos A, Stravodimos K, Valavanis C, Scorilas A, Klinakis A (2014. október 1.). „A new tumor suppressor role for the Notch pathway in bladder cancer”. Nature Medicine 20 (10), 1199–1205. o. DOI:10.1038/nm.3678. PMID 25194568. 
  129. ↑ Ristic Petrovic A, Stokanović D, Stojnev S, Potić Floranović M, Krstić M, Djordjević I, Skakić A, Janković Veličković L (2022. július 1.). „The association between NOTCH3 expression and the clinical outcome in the urothelial bladder cancer patients”. Bosnian Journal of Basic Medical Sciences 22 (4), 523–530. o. DOI:10.17305/bjbms.2021.6767. PMID 35073251. PMC 9392971. 
  130. ↑ Purow B. Notch Inhibition as a Promising New Approach to Cancer Therapy, Notch Signaling in Embryology and Cancer, Advances in Experimental Medicine and Biology, 305–319. o.. DOI: 10.1007/978-1-4614-0899-4_23 (2012). ISBN 978-1-4614-0898-7 
  131. ↑ Espinoza I, Miele L (2013. augusztus 1.). „Notch inhibitors for cancer treatment”. Pharmacology & Therapeutics 139 (2), 95–110. o. DOI:10.1016/j.pharmthera.2013.02.003. PMID 23458608. PMC 3732476. 
  132. ↑ Notch inhibitors could help overcome therapy resistance in ER-positive breast cancer, 2015. [2015. február 5-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2023. december 8.)
  133. ↑ Ramirez Williams L, Brüggemann K, Hubert M, Achmad N, Kiesel L, Schäfer SD, Greve B, Götte M (2019. december 1.). „γ-Secretase inhibition affects viability, apoptosis, and the stem cell phenotype of endometriotic cells”. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica 98 (12), 1565–1574. o. DOI:10.1111/aogs.13707. PMID 31424097. 
  134. ↑ Schüring AN, Dahlhues B, Korte A, Kiesel L, Titze U, Heitkötter B, Ruckert C, Götte M (2018. március 1.). „The endometrial stem cell markers notch-1 and numb are associated with endometriosis”. Reproductive Biomedicine Online 36 (3), 294–301. o. DOI:10.1016/j.rbmo.2017.11.010. PMID 29398419. 
  135. ↑ Götte M, Wolf M, Staebler A, Buchweitz O, Kelsch R, Schüring AN, Kiesel L (2008. július 1.). „Increased expression of the adult stem cell marker Musashi-1 in endometriosis and endometrial carcinoma”. The Journal of Pathology 215 (3), 317–329. o. DOI:10.1002/path.2364. PMID 18473332. 
  136. ↑ Erni ST, Gill JC, Palaferri C, Fernandes G, Buri M, Lazarides K, Grandgirard D, Edge AS, Leib SL, Roccio M (2021. augusztus 13.). „Hair Cell Generation in Cochlear Culture Models Mediated by Novel γ-Secretase Inhibitors”. Frontiers in Cell and Developmental Biology 9, 710159. o, Kiadó: Frontiers Media SA. DOI:10.3389/fcell.2021.710159. PMID 34485296. PMC 8414802. 
  137. ↑ Samarajeewa A, Jacques BE, Dabdoub A (2019. május 1.). „Therapeutic Potential of Wnt and Notch Signaling and Epigenetic Regulation in Mammalian Sensory Hair Cell Regeneration”. Molecular Therapy 27 (5), 904–911. o, Kiadó: Elsevier BV. DOI:10.1016/j.ymthe.2019.03.017. PMID 30982678. PMC 6520458. 
  138. ↑ Collier JR, Monk NA, Maini PK, Lewis JH (1996. december 1.). „Pattern formation by lateral inhibition with feedback: a mathematical model of delta-notch intercellular signalling”. Journal of Theoretical Biology 183 (4), 429–446. o. DOI:10.1006/jtbi.1996.0233. PMID 9015458. 
  139. ↑ a b Berkemeier F, Page KM (2023. június 1.). „Coupling dynamics of 2D Notch-Delta signalling”. Mathematical Biosciences 360, 109012. o. DOI:10.1016/j.mbs.2023.109012. PMID 37142213. 
  140. ↑ Vasilopoulos G, Painter KJ (2016. március 1.). „Pattern formation in discrete cell tissues under long range filopodia-based direct cell to cell contact”. Mathematical Biosciences 273, 1–15. o. DOI:10.1016/j.mbs.2015.12.008. PMID 26748293. 
  141. ↑ Eisen JS: Faculty Opinions recommendation of Dynamic filopodia transmit intermittent Delta-Notch signaling to drive pattern refinement during lateral inhibition, 2010. július 27.
  142. ↑ Cohen M, Baum B, Miodownik M (2011. június 1.). „The importance of structured noise in the generation of self-organizing tissue patterns through contact-mediated cell-cell signalling”. Journal of the Royal Society, Interface 8 (59), 787–798. o. DOI:10.1098/rsif.2010.0488. PMID 21084342. PMC 3104346. 
  143. ↑ Binshtok U, Sprinzak D. Modeling the Notch Response, Molecular Mechanisms of Notch Signaling, Advances in Experimental Medicine and Biology. Springer International Publishing, 79–98. o.. DOI: 10.1007/978-3-319-89512-3_5 (2018. november 5.). ISBN 978-3-319-89512-3 
  144. ↑ Hunter GL, Hadjivasiliou Z, Bonin H, He L, Perrimon N, Charras G, Baum B (2016. július 1.). „Coordinated control of Notch/Delta signalling and cell cycle progression drives lateral inhibition-mediated tissue patterning”. Development 143 (13), 2305–2310. o. DOI:10.1242/dev.134213. PMID 27226324. PMC 4958321. 

Fordítás

[szerkesztés]

Ez a szócikk részben vagy egészben a Notch signaling pathway című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

További információk

[szerkesztés]
A lap eredeti címe: „https://hu.wikipedia.org/w/index.php?title=Notch-jelzőút&oldid=26922670”