Gyógyszerek stabilitása

A gyógyszerek stabilitása egy ható-, segédanyag, illetve gyógyszerkészítmény a változások ellen irányuló azon képessége, hogy a felhasználhatósági idő végéig kizárólag a minőségi követelményekben rögzített határértékeken belül változva megőrizze fizikai, kémiai, mikrobiológiai és biofarmáciai tulajdonságait, vagyis minőségét, hatékonyságát és relatíve ártalmatlanságát.^[1] A környezeti tényezők jelentősen befolyásolhatják a gyógyszerek stabilitását, amelyek a következők:

Reaktív anyagok:

oxigén, szén-dioxid, víz, egyéb (pl. OH-, H+ ), csomagolóanyag (tároló edényzet)

Energia:^[2]

hő, fény, egyéb (pl. radiolízis)

Katalizátorok:

nehézfém-ionok, enzimek

Gyógyszerek stabilitását, minőségét befolyásoló környezeti tényezők

A fő környezeti tényezők a hőmérséklet, a páratartalom, és a fény. A gyógyszer tárolása, szállítása során gondoskodni kell ezek káros hatásának kiküszöböléséről egy utazás során is. A magas hőmérséklet és a fény a gyógyszerek spontán bomlását okozhatják, ezért a gyógyszeres dobozban található betegtájékoztató eltartásra, tárolásra vonatkozó utasításait is szigorúan be kell tartani, pl.: "Száraz, sötét, hűvös helyen tartandó!". A gyógyszerek stabilitása és annak változásának következménye a gyógyszerben bekövetkező hatóanyag koncentrációjának csökkenése, és toxikus bomlástermékek megjelenése a gyógyszerben.

Fizikai stabilitás:

a gyógyszerkészítmény eredeti fizikai tulajdonságai (alak, íz, oldékonyság, kolloidikai tulajdonságok) nem változnak, vagy a rögzített határértéken belül változhat.

Fizikai változás és következményei:

halmazállapot (elfolyósodik), konzisztencia , viszkozitás (besűrűsödik), homogenitás (szétválik olaj- és víz-fázisra, törési szilárdság (porlékony lesz)

Kémiai stabilitás:

a gyógyszerkészítményben lévő összes hatóanyag kémiai tulajdonságai változatlan maradjon, vagy a rögzített határértéken belül változhat.

Kémiai változás:

elektronátmenettel járó oxidáció / redukció; lítikus reakciók hidrolízis; eliminációs reakciók dekarboxileződés / dezaminálás; addíciós reakciók polimerizáció; térbeli átrendeződések racemizáció / izomerizáció / stb.

Kémiai változás következményei:

csökken a hatóanyag-tartalom, toxikus bomlástermékek, szennyező anyagok felszaporodása

Mikrobiológiai stabilitás:

a gyógyszer steril maradjon vagy a mikroorganizmusok szaporodásával szembeni rezisztencia ne változzon. (Az alkalmazott tartósítószerek hatékonysága a tárolási idő alatt az előírásban rögzített határértéken belül változhat.)

Mikrobiológiai változás:

pathogén kórokozók elszaporodása a készítményben

Terápiás stabilitás:

a gyógyszerkészítmény terápiás(gyógyító) hatása ne változzon.

Terápiás változás

farmakológiai hatáscsökkenés, mellékhatások megjelenése

Toxikológiai stabilitás:

a gyógyszerkészítmény ártalmatlansága ne változzon.

Toxikológiai változás:

bomlástermék, mint szennyező ill. toxikus anyag megjelenése

Gyógyszerformák hőérzékenysége tárolási hőmérséklet szerint

Gyógyszerek tárolása Dabakala városában. (Elefántcsontpart). , 2005. október 26.

Gyógyszerforma	Tárolási/ szállítási hőmérséklet (°C)	Hőérzékenység	Szállítási feltételek^[3]
Oldat	2-8	Magas	Nem fagyasztható; Felmelegedés utazás alatt akár 96 órán keresztül is, 15-25 °C-on elfogadható
Liofilizált injekció	2-8	Közepes	Meghosszabbított utazás alatt fagypont alatti hőmérséklet; Felmelegedés utazás alatt akár két hétig is, 15-25 °C-on elfogadható
Tabletták	15- 25	Alacsony	Forró utazás akár két hétig is, 40-50 °C-on elfogadható; Hideg utazás két hétig -20 °C-on elfogadható

Gyógyszer-stabilitás extrém körülmények között, klímazónák

A hőmérséklet emelkedésével vagy csökkenésével a gyógyszerek stabilitása csökken, különösen érzékenyek a folyékony halmazállapotú gyógyszerformák erre a változásra (pl.: emulziók, szuszpenziók, cseppek, oldatok, infúziók, inyekciók).

Egy utazási egészségügyi szett csak akkor hasznos, ha az rendelkezésre áll, azaz a megfelelő időben, a megfelelő mennyiségben és minőségben az utazó a gyógyszert hatékony formában alkalmazni tudja.^[5]^[6] A gyógyszerkészítmények sokkomponensű rendszerek, amelyeknek megfelelő minősége nagymértékben függ a tárolási, szállítási, csomagolási feltételektől, külső környezeti tényezőktől (fény, nedvesség, hőmérséklet).^[7]

A külső környezeti tényezőket az úti cél is meghatározza. Az úti cél lehet egy egzotikus ország, vagy extrém klimatikus, időjárási viszonyokkal bíró földrajzi terület, ahol egész más környezeti feltételek adottak, mint Európában. Gyógyszer-stabilitás a gyógyszerkészítmény azon képessége, hogy a lejárati idő (tárolási idő) végéig az előírt határokon belül megőrizze fizikai, kémiai, mikrobiológiai és biofarmáciai tulajdonságait. Gyógyszer-stabilitási szempontból klímazónákat különböztetünk meg,^[8] ennek figyelembevételével kell az útipatikát összeállítani, csomagolni, szállítani.

Mérsékelt égövi I. klímazóna

kontinentális éghajlat, átlagos hőmérséklet: 21^oC; nedvességtartalom: 45%^[1]

Európa:

Anglia, Ausztria, Belgium, Bulgária, Csehország, Dánia, Finnország, Franciaország, Hollandia, Írország, Izland, Lengyelország, Luxemburg, Magyarország, Németország, Norvégia, Oroszország, Románia, Svájc, Svédország, Szlovákia és a szovjet utódállamok.

Ázsia:

Afganisztán, Korea , Mongólia, Oroszország és a szovjet utódállamok

Afrika:

Nincs

Észak- és Közép-Amerika:

Kanada és az USA

Dél-Amerika:

Bolívia és Chile

Ausztrália és Óceánia országai:

Új-Zéland

Szubtrópusi II. klímazóna

esetenként párás, átlaghőmérséklet: 25 °C; nedvességtartalom: 60%

Európa: Délkelet-Európa országai, Málta, Olaszország, Portugália, Spanyolország,
Ázsia: Japán, Kína, és Törökország
Afrika: Dél-afrikai Köztársaság, Kanári-szigetek, Egyiptom, Etiópia, Kenya, Namíbia, Zimbabwe, Zambia
Észak- és Közép-Amerika: Mexikó
Dél-Amerika: Ecuador
Ausztrália és Óceánia: Nincs szubtrópusi területe

Forró és száraz III. klímazóna

extrém sivatagi körülmények is, átlaghőmérséklet: 30 °C; nedvességtartalom: 35%

Európa:

Ciprus

Ázsia:

Szaúd-Arábia, Irak, Irán, Izrael, Libanon, Nepál, Jemen és Jordánia

Afrika:

Csád, Gambia, Zöld-foki Köztársaság, Líbia, Mali, Marokkó, Niger, Szenegál, Szomália, Szudán, Tunézia és Burkina Faso (korábban Felső-Volta)

Észak és Közép Amerika:

Barbados

Dél Amerika:

Kolumbia, Paraguay, Peru, Argentína és Uruguay

Ausztrália és Óceánia

Ausztrália és Óceánia

Trópusi IV. klímazóna

forró és párás, átlaghőmérséklet: 30 °C; nedvességtartalom: 70%

Európa:

Nincs

Ázsia:

Áden kormányzóság, Bahrein, Banglades, Burma, Borneó, Hongkong, India, Indonézia, Kambodzsa, Kuvait, Laosz, Malajzia, Omán, Fülöp-szigetek, Srí Lanka, Szingapúr, Tajvan, Thaiföld, Vietnám

Afrika:

Angola, Ghána, Guinea, Libéria, Madagaszkár, Mauritius, Mozambik, Nigéria, Sierra Leone, Tanzánia, Togo

Észak- és Közép-Amerika:

El Salvador, Jamaica, Kuba, Panama, Dominikai Köztársaság, Trinidad és Tobago

Dél Amerika:

Brazília, Guyana, Venezuela

Ausztrália és Óceánia:

Új-Guinea

Sarkvidéki V. klímazóna

extrém hideg az év összes napján, erős napsugárzás

Magashegyi VI. klímazóna

extrém hideg, oxigén-hiányos légkör, erős napsugárzás

Galaktikus VII. klímazóna

súlytalanság (űrturizmus, űrorvostan, űrgyógyszerészet), a Föld pulzáló mágneses sugárzásának hiánya, galaktikus kozmikus sugárzás^[9] (HZE részecskék),^[10] vibráció, gravitáció többszöröse, magas szén-dioxid koncentráció

Gyógyszerstabilitás és aszepszis

"Soap and water and common sense are the best disinfectants." Sir William Osler : Aphorisms (1961)
Számos gyógyszert (keverékinfúzió) az elkészítése során össze kell keverni, vagy pufferolni az infúziós sóoldatot a használat előtt. Ezek elkészítése során óvatosan kell eljárni annak biztosítására, hogy a steril gyógyszerkészítményeket ne szennyezzük mikrobákkal az előkészítés, alkalmazás vagy a tárolás, szállítás közben.^[11] Még ha a készítmény steril is, nincs garancia arra, hogy az utazás alatt az is marad.^[12] Pl.: egy infúziós szerelék felhasználhatóságának ideje lejárt, és ezt mégis felhasználjuk a betegben hidegrázás jelentkezhet magas lázzal.

Biotechnológiában sterilnek tekinthető egy zárt rendszer, ha abban semmiféle mikroorganizmus vagy annak bármilyen formája nincs.^[13] Gyógyszerészeti szempontból a gyógyszerek, kötözőszerek, infúziós szerelék, orvosi eszközök stb. a gyógyszerkönyv szempontjából csak akkor tekinthetők sterilnek, ha azt a gyógyszerkönyvben előírt módon sterilezték vagy sterilitást biztosító eljárással készítették és a sterilitást fenntartó módon tárolják, továbbá, ha a gyógyszerkönyvben előírt sterilitási vizsgálatok során abból élő mikroorganizmusok nem voltak kitenyészthetők sem aerob, sem anaerob körülmények között,^[14] illetve az életképes mikroorganizmusoktól való mentesség.^[15]

Steril gyógyszerformák

Gyakorlati szabályok

Aszeptikus gyógyszerkészítés alapvető szabályait betartani, ha lehetséges.

Az aszepszis fogalma: alkalmazott munkamódszerek (tisztasági, takarítási szabályok), munkafolyamatok és magatartásformák összessége, amelyekkel a mikrobák a beteg szervezetétől, de annak különösen nyitott testszöveteitől, nyálkahártyáitól, testüregeitől, testnyílásaitól steril vagy részben steril gyógyszerek (injekció, infúzió), gyógyászati segédeszközök (tűk, fecskendők, infúziós szerelékek), kötszerek(sebvarró fonál) műszerek, anyagok alkalmazásával, részben fertőtlenített, mikrobaszegény környezet megteremtésével távol tarthatók.

Steril készítmények megbontás után maximum 24 óráig használhatók fel hűtőszekrényben tárolva kórházi körülmények között.
A tárolási és szállítási hőmérsékletet szigorúan be kell tartani, mert a tartós termikus behatás a gyógyszerben a hatóanyag csökkenését okozhatja.
Trópusi körülmények között PVC-tároló edényt nem célszerű alkalmazni.
Trópusi körülmények között a gyógyszerek biohasznosulása is változhat.

Jegyzetek

↑ ^a ^b Gyógyszerstabilitás elvi alapjai I. dr. Dávid Ádám 2008. december 1. http://www.pharmtech.sote.hu/files/2008-2009/ea_stabilitas1_david-2008.pdf
↑ ^{[halott link]}
↑ Mary Simpson, Edith Penxten and Elie Dechesne of Bristol-Meyers Squibb: Temperature Control Logistic; smaria.simpson@bms.com, edith.penxten@bms.com, elie.dechesne@bms.com.
↑ Preparing to Stock the Medicine Cabinet for Long-Duration Missions by Jessica Nimon Houston TX (SPX) Nov 09, 2011 Stability Kit 3 before flight to ISS on STS-121. (NASA)
↑ The Guidelines on Good Distribution Practice (GDP) of Medicinal Products
↑ he Guide to good storage practice for pharmaceutical
↑ The European Medicines Evaluation Agency (EMEA) Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) document, effective October 2003.
↑ I.-IV. klímazónák Grimm-szerint.
↑ nagyenergiájú nehéz töltött (HZE) részecskék. - nagyenergiájú protonok. - elektromágneses sugárzás [Reitz, 1989]https://web.archive.org/web/20130522073858/http://dept.phy.bme.hu/phd/dissertations/pazmandi_disszertacio.pdf.
↑ http://www.otvenentul.hu/egeszseg/69714
↑ Rawas-Qalaji M, Simons ER, Collins D, Simons KJ: Long-term stability of epinephrine dispensed in unsealed syringes for the first-aid treatment of anaphylaxis. Ann Allergy Asthma Immunol 2009; 102:500.
↑ Peculo Carrasco JA, Cosano Prieto I, Gomez Escorza J, et al: Physico-chemical stability and sterility of previously prepared saline infusion solutions for use in out-of-hospital emergencies. Resuscitation 2004; 62:199.
↑ http://oktatas.ch.bme.hu/oktatas/konyvek/mezgaz/biotechnologia
↑ (Ph.Hg. VII.)
↑ (Ph.Hg.VIII.)
↑ Risha PG, Vervaet C, Vergote G, et al: Drug formulations intended for the global market should be tested for stability under tropical climatic conditions. Eur J Clin Pharmacol 2003; 59:135.

Források

További információk

Pharmaceutical Compounding and Dispensing Second edition Langley, Christopher A; Belcher, Dawn Pharmaceutical Press 2011
Remington, Gerbino: The Science and Practice of Pharmacy 21.st edition Lippincott, Williams and Wilkins Pharmaceutical Press 2005
Physicochemical Principles of Pharmacy Florence, Alexander T; Attwood, David Fifth edition Pharmaceutical Press 2011
Essentials of Pharmaceutical Chemistry Cairns, Donald Fourth edition Donald Cairns - Associate Head of School of Pharmacy, The Robert Gordon University, Aberdeen, UK Pharmaceutical Press 2012
Physicochemical Principles of Pharmacy Florence, Alexander T; Attwood, David Fifth edition Pharmaceutical Press 2011

Orvostudományi portál • összefoglaló, színes tartalomajánló lap

[pharmtech.sote.hu-1] Gyógyszerstabilitás elvi alapjai I. dr. Dávid Ádám 2008. december 1. http://www.pharmtech.sote.hu/files/2008-2009/ea_stabilitas1_david-2008.pdf

[2] {[halott link]}

[3] Mary Simpson, Edith Penxten and Elie Dechesne of Bristol-Meyers Squibb: Temperature Control Logistic; smaria.simpson@bms.com, edith.penxten@bms.com, elie.dechesne@bms.com.

[4] Preparing to Stock the Medicine Cabinet for Long-Duration Missions by Jessica Nimon Houston TX (SPX) Nov 09, 2011 Stability Kit 3 before flight to ISS on STS-121. (NASA)

[5] The Guidelines on Good Distribution Practice (GDP) of Medicinal Products

[6] Guide to good storage practice for pharmaceutical

[7] The European Medicines Evaluation Agency (EMEA) Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) document, effective October 2003.

[8] I.-IV. klímazónák Grimm-szerint.

[9] yenergiájú nehéz töltött (HZE) részecskék. - nagyenergiájú protonok. - elektromágneses sugárzás [Reitz, 1989]https://web.archive.org/web/20130522073858/http://dept.phy.bme.hu/phd/dissertations/pazmandi_disszertacio.pdf.

[10] ttp://www.otvenentul.hu/egeszseg/69714

[11] Rawas-Qalaji M, Simons ER, Collins D, Simons KJ: Long-term stability of epinephrine dispensed in unsealed syringes for the first-aid treatment of anaphylaxis. Ann Allergy Asthma Immunol 2009; 102:500.

[12] Peculo Carrasco JA, Cosano Prieto I, Gomez Escorza J, et al: Physico-chemical stability and sterility of previously prepared saline infusion solutions for use in out-of-hospital emergencies. Resuscitation 2004; 62:199.

[13] ttp://oktatas.ch.bme.hu/oktatas/konyvek/mezgaz/biotechnologia

[14] (Ph.Hg. VII.)

[15] (Ph.Hg.VIII.)

[16] Risha PG, Vervaet C, Vergote G, et al: Drug formulations intended for the global market should be tested for stability under tropical climatic conditions. Eur J Clin Pharmacol 2003; 59:135.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]