Ugrás a tartalomhoz

Telomeráz-reverztranszkriptáz

Ellenőrzött
A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
Telomeráz-reverztranszkriptáz
Azonosítók
JelTERT, CMM9, DKCA2, DKCB4, EST2, PFBMFT1, TCS1, TP2, TRT, hEST2, hTRT, HTERT, hTERT
Entrez7015
RefSeqNM_001193376
UniProtO14746
PDB2BCK
Egyéb adatok
Lokusz5. krom. p15.33

A telomeráz-reverztranszkriptáz (röviden TERT vagy emberben hTERT) a telomeráz katalitikus egysége, mely a telomeráz-RNS-komponenssel (TERC) együtt a telomerázkomplex legfontosabb részét alkotja.[1][2]

A telomerázok az RNS-alapú polimerázok külön alcsoportját alkotják. A telomereket meghosszabbítva az egyébként posztmitotikus és elhaló szeneszcens sejteknek lehetővé teszik a Hayflick-korlát túllépését és a potenciális halhatatlanságot, ami gyakori a ráksejtekben. A TERT a TTAGGG szakasz hozzáadását katalizálja a telomerekhez.[3] Ez megakadályozza a kromoszómavégek meghibásodását több replikáció után.[4]

Az általában kromoszómamutáció okozta hTERT-hiány a macskanyávogás-szindrómával összefügg.[5][6]

Funkció

[szerkesztés]

A telomeráz ribonukleoprotein polimeráz, mely a telomervégeket tartja fenn a TTAGGG szakasz hozzáadásával. Egy e gén által kódolt reverztranszkriptáz-aktivitású fehérje- és az ismétlődő szakasz templátjaként működő RNS-komponensből áll. Expressziója a szeneszcenciában fontos, mivel általában represszálják a posztnatális szomatikus sejtek, fokozatos telomerrövidülést okozva. Egérkísérletek szerint a kromoszómajavításban is fontos, mivel a telomerismétlődések de novo szintézise kettősszál-töréseknél történhet. Alternatív splicinggal keletkező különböző izoformáit azonosították, egyesek teljes szekvenciájú variánsa nem ismert. Az alternatív splicing feltehetően az egyik telomerázaktivitás-szabályzó mechanizmus.[7]

Szabályzás

[szerkesztés]

Az 5. kromoszómán található hTERT gén 16 exonból és 15 intronból áll és 35 kb hosszú. A promoter a transzláció kezdeti helye (AUG) előtt 330, valamint a 2. exonból további 37 bázispárt tartalmaz.[8][9][10] A hTERT-promoter GC-gazdag és nincs TATA vagy CAAT boxa, de számos transzkripciós faktor kötőhelyét tartalmazza, ami magas szintű szabályzásra utal több faktor által sok esetben.[8] A hTERT-aktiváló transzkripciós faktorok közé tartozik számos onkogén, például a MYC, az Sp1, a HIF–1, az AP2 stb., míg számos rákszupresszor gén, például a p53, a WT1 és a menin hTERT-gátló faktorokat termel.[10][11] A génerősítés a promoterhez közeli hisztonok demetilációjával is történhet, mely az embrionális őssejtekben lévő alacsony trimetilhiszton-szintben is megjelenik.[12] Ez lehetővé teszi a hiszton-acetiltranszferáznak (HAT) a szekvencia kibontását a gén transzkripciójához.[11]

A telomerhiány összefügg az öregedéssel, a rákkal, a dyskeratosis congenitával és a cri du chat-szindrómával, a hTERT-túlexpresszió a rákkal és tumorigenezissel.[5][13][14][15] A hTERT-szabályzás az ős- és ráksejtek fenntartásában is fontos, és a regeneratív orvostudományban is többféleképp felhasználható.

Őssejtek

[szerkesztés]

A hTERT gyakran erősödik gyorsan osztódó sejtekben, például embrionális és felnőtt őssejtekben.[14] Meghosszabbítja az őssejtek telomerjeit, növelve azok élettartamát a telomerrövidülés nélküli határozatlan osztódás lehetővé tételével. Így az őssejtek önmegújulásában fontos. A telomerázok a hosszabb telomerekhez való affinitást csökkentő szabályzó mechanizmusok révén azokat kevésbé hosszabbítják meg a rövidebbeknél. Ez egyensúlyt tart fenn a sejtben, lehetővé téve, hogy a telomerek elég hosszúak működésükhöz, de nem okoznak kóros telomernövekedést.[16]

A magas hTERT-expressziót gyakran használják a pluripotens és multipotens őssejtállapotok jelzésére. A hTERT-túlexpresszió halhatatlanná tehet bizonyos sejttípusokat és egyéb tulajdonságokat okozhatnak a különböző őssejtekben.[10][17]

Halhatatlanság

[szerkesztés]

A hTERT számos normál sejtet halhatatlanná tesz tenyészetben, így az őssejtek megújulási képességét adja szöveti sejtek tenyészeteinek.[10][18] Több mód van szöveti sejtek halhatatlanná tételére, az egyik a hTERT sejtekbe juttatása. A differenciált sejtek gyakran expresszálnak hTERC-et és a TP1 telomerázasszociált fehérjét, mely segíti a telomeráz létrejöttét, de nem expresszálják a hTERT-et, így az korlátozza a telomerázaktivitást differenciált sejtekben.[10][19] Azonban a hTERT-túlexpresszió aktív telomerázt hoz létre differenciált sejtekben. Ezt használják prosztataepitél- és stromaeredetű sejteket, melyek in vitro általában nehezen tenyészthetők. A hTERT alkalmazása lehetővé teszi ezt, és elérhető későbbi kutatásokra. A hTERT előnye a vírusproteinnel szemben továbbá, hogy nem kell tumorszupresszor-inaktiváció, mely rákot okozhat.[18]

Erősítés

[szerkesztés]

A hTERT-túlexpresszió őssejtekben megváltoztatja azok tulajdonságát.[17][20] Növeli a humán mezenchimális őssejtek őssejttulajdonságait. Ezek expressziós profilja az embrionális őssejtekéhez hasonló, így azokhoz hasonlóak lehetnek. Azonban a mezenchimális őssejtek kevésbé differenciálódnak spontán.[17] Tehát a felnőtt őssejtek differenciálódási képessége a telomerázaktivitásoktól függhet, így a hTERT-túlexpresszió, mely a növekvő telomerázaktivitáshoz hasonlít, nagyobb differenciációs képességű, így nagyobb kezelési képességű felnőtt őssejteket hozhat létre.

A telomerázaktivitás növelése az őssejtekben a különböző őssejttípusok természetétől függ.[14] Így nem minden őssejt őssejttulajdonságai erősödnek. Például a telomeráz erősíthető a CD34+ köldökzsinórvérsejtekben hTERT-túlexpresszióval. Ezek túlélési aránya nőtt, de az osztódási sebesség nem.[20]

Klinikai jelentőség

[szerkesztés]

A telomerázexpresszió hibás szabályzása szomatikus sejtekben az onkogenezisben érintett lehet.[7]

Genomszintű asszociációs tanulmányok alapján a TERT mutáció esetén számos rákra,[21] például tüdőrákra hajlamot okozó gén.[22]

Szerepe a rákban

[szerkesztés]

A telomerázaktivitás összefügg a sejtek osztódásszámával, és a sejtvonalak, például ráksejtek halhatatlanságában fontos. Az enzimkomplex telomerismétlődéseket ad a kromoszómák végéhez. Ez halhatatlan ráksejteket okoz.[23] Erős a korreláció a telomerázaktivitás és a malignus tumorok (rák) sejtvonalai közt.[24] Nem minden ráktípus mutat emelkedett telomerázaktivitást: 90%-ra jellemző ez.[24] A tüdőrák a telomerázzal összefüggő legjobban ismert ráktípus.[25] Egyes sejttípusokban, például a primer humán fibroblasztokban csekély a telomerázaktivitás, ezek 30–50 osztódás után szeneszcenssé válnak.[24] Ezenkívül a telomerázaktivitás a megújuló szövetekben, például a csírasejtvonalakban jelentős. A normál szomatikus sejtek telomerázaktivitása ezzel szemben nem észlelhető.[26] Mivel a katalitikus telomerázkomponens a reverz transzkriptáza (hTERT) és a hTERC RNS-komponens, a hTERT fontos vizsgálandó gén a rák és a tumorigenezis szempontjából.

The hTERT gene has been examined for mutations and their association with the risk of contracting cancer. Over two hundred combinations of hTERT polymorphisms and cancer development have been found.[25] There were several different types of cancer involved, and the strength of the correlation between the polymorphism and developing cancer varied from weak to strong.[25] The regulation of hTERT has also been researched to determine possible mechanisms of telomerase activation in cancer cells. Importantly, mutations in the hTERT promoter were first identified in melanoma and have subsequently been shown to be the most common noncoding mutations in cancer.[27] Glycogen synthase kinase 3 (GSK3) seems to be over-expressed in most cancer cells.[23] GSK3 is involved in promoter activation through controlling a network of transcription factors.[23] Leptin is also involved in increasing mRNA expression of hTERT via signal transducer and activation of transcription 3 (STAT3), proposing a mechanism for increased cancer incidence in obese individuals.[23] There are several other regulatory mechanisms that are altered or aberrant in cancer cells, including the Ras signaling pathway and other transcriptional regulators.[23] Phosphorylation is also a key process of post-transcriptional modification that regulates mRNA expression and cellular localization.[23] Clearly, there are many regulatory mechanisms of activation and repression of hTERT and telomerase activity in the cell, providing methods of immortalization in cancer cells.

Therapeutic potential

[szerkesztés]

If increased telomerase activity is associated with malignancy, then possible cancer treatments could involve inhibiting its catalytic component, hTERT, to reduce the enzyme's activity and cause cell death. Since normal somatic cells do not express TERT, telomerase inhibition in cancer cells can cause senescence and apoptosis without affecting normal human cells.[23] It has been found that dominant-negative mutants of hTERT could reduce telomerase activity within the cell.[24] This led to apoptosis and cell death in cells with short telomere lengths, a promising result for cancer treatment.[24] Although cells with long telomeres did not experience apoptosis, they developed mortal characteristics and underwent telomere shortening.[24] Telomerase activity has also been found to be inhibited by phytochemicals such as isoprenoids, genistein, curcumin, etc.[23] These chemicals play a role in inhibiting the mTOR pathway via down-regulation of phosphorylation.[23] The mTOR pathway is very important in regulating protein synthesis and it interacts with telomerase to increase its expression.[23] Several other chemicals have been found to inhibit telomerase activity and are currently being tested as potential clinical treatment options such as nucleoside analogues, retinoic acid derivatives, quinolone antibiotics, and catechin derivatives.[26] There are also other molecular genetic-based methods of inhibiting telomerase, such as antisense therapy and RNA interference.[26]

hTERT peptide fragments have been shown to induce a cytotoxic T-cell reaction against telomerase-positive tumor cells in vitro.[28] The response is mediated by dendritic cells, which can display hTERT-associated antigens on MHC class I and II receptors following adenoviral transduction of an hTERT plasmid into dendritic cells, which mediate T-cell responses.[29] Dendritic cells are then able to present telomerase-associated antigens even with undetectable amounts of telomerase activity, as long as the hTERT plasmid is present.[30] Immunotherapy against telomerase-positive tumor cells is a promising field in cancer research that has been shown to be effective in in vitro and mouse model studies.[31]

Orvosi következmények

[szerkesztés]

iPS-sejtek

[szerkesztés]

Az indukált pluripotens őssejtek (iPS-sejtek) 4 faktorral (OCT3/4, SOX2, KLF4, MYC) őssejtszerű állapotba visszaállított szomatikus sejtek.[32] Korlátlanul képesek megújulni és mindhárom csíralemezben működhetnek blasztocisztába kerülve, de használhatók teratómaképzéshez is.[32]

A korai iPS-sejtvonal-fejlesztés nem volt hatékony – a szomatikus sejtek legfeljebb 5%-át állította őssejtszerű állapotba.[33] Halhatatlan szomatikus sejtekkel (erősített hTERT-tel rendelkező szöveti sejtekkel) az iPS-sejtté visszaállítás 20-szor hatékonyabb lett, mint halandó sejtekkel.[33]

A hTERT, majd a telomeráz újraaktiválása humán iPS-sejtekben a pluripotencia és az embrionálisőssejt-szerű (ES) állapotba való visszaállítás jele halandó sejtek esetén.[32] A kevés hTERT-et expresszáló visszaállított sejtek kvieszcenssé válnak bizonyos számú replikáció után a telomerek hosszától függően, míg őssejtszerű differenciációs képességüket megtartják.[33] A TERT-reaktiválás a Takahasi és Jamanaka által leírt 4 faktorból 3-mal is elérhető: az OCT3/4, a SOX2 és a KLF4 szükségesek, a MYC nem.[12] Azonban e tanulmány endogén szintű MYC-kel történt, ami elegendő lehetett az aktiváláshoz.

A telomerhossz egészséges felnőtt sejtekben megnő és az ES-sejtekhez hasonló epigenetikai jellemzőket szerez iPS-sejtekké való visszaállításkor. Az ES-sejtekre jellemző epigenetikai jellemzők például az alacsony H3K9- és H4K20-trimetilhiszton-szint a telomereknél valamint a megnőtt TERT-átirat-mennyiség és fehérjeaktivitás.[12] A TERT és a megfelelő telomerázok helyreállítása nélkül az iPS-sejtek hatékonysága jelentősen csökkenne, az iPS-sejtek nem tudnának megújulni, végül szeneszcenssé válnának.[12]

A DKC (dyskeratosis congenita) jellemző oka az őssejt-regenerációs problémákat okozó hiányos telomerfenntartás.[13] A DKC-betegek heterozigóta TERT-tel rendelkező iPS-sejtjei 50%-kal kisebb telomerázaktivitást mutatnak a vad típusúakhoz képest.[34] A TERC-gén mutációi újraprogramozással történő erősítéssel megoldhatók, amíg a hTERT-gén érintetlen és működik.[35] Végül a DKC-sejtekből létrehozott módosult diszkerinű (DKC1) iPS-sejtek nem képesek a hTERT/RNS-komplex összeállítására, így nincs működő telomerázuk.[34]

Az újraprogramozott iPS-sejtek funkcionalitását és hatékonyságát a sejt megújulását meghatározó telomeráz-újraaktiváló és telomerhosszabbító képessége határozza meg. A hTERT fontos korlátozó tényező, az ép hTERT hiánya gátolja a telomeráz aktivitását, így az iPS-sejtek nem megfelelő terápia a telomerhiányos rendellenességekben.[34]

Androgénterápia

[szerkesztés]

Bár a mechanizmus nem teljesen ismert, a TERT-hiányos vérképzősejtek androgéneknek való kitettsége növeli a TERT-aktivitást.[36] A heterozigóta TERT-mutációjú sejtek, mint például a dyskeratosis congenitánál, melyek alacsony alap-TERT-szintet mutatnak, helyreállíthatók a kontrollcsoporthoz közeli normál szintre. A TERT-mRNS-szintek is nőnek az androgénkitettség hatására.[36] Az androgénterápia megfelelő módszer lehet a DKC-vel vagy más telomerázhiánnyal összefüggő keringési rendellenességek, például a csontvelő-degeneráció és az alacsony vérsejtszint kezelésére.[36]

Öregedés

[szerkesztés]

Az élőlények öregedése és a sejtproliferáció során a telomerek minden replikáció során rövidülnek. Az adott helyre korlátozott sejtek a telomerhossz által meghatározott számú alkalommal képesek osztódni, mielőtt szeneszcenssé válnak.[37] A telomerek csökkenése és leválása összefügg a szervi degenerációval, elégtelenséggel és a kvieszcenssé és differenciációképtelenné váló progenitorok miatti fibrózissal.[16][37] In vivo TERT-hiányos egérmodellben a TERT reaktivációja több szerv kvieszcens populációiban újraaktiválja a telomerázt és helyreállítja a sejtek differenciációs képességét.[38] A TERT-reaktiváció csökkenti a sejtciklus-ellenőrzőpontokkal kapcsolatos DNS-károsodási jeleket, lehetővé téve a degeneratív fenotípus eltüntetését és a proliferációt.[38] Egy másik tanulmányban egészséges 1 éves egerekbe tervezett adenoasszociált vírussal adott TERT az élettartamot 24%-kal növelte a rákhajlam növelése nélkül.[39]

Kapcsolat az epigenetikai órával

[szerkesztés]

A TERT lokusz hosszabb leukocitatelomerekkel összefüggő variánsai gyorsabb epigenetikai öregedést okoznak a vérben az epigenetikai óra alapján.[40] Ugyanígy a hTERT-expresszió nem állítja meg a fibroblasztok epigenetikai öregedését.[40]

Génterápia

[szerkesztés]

A hTERT gén a rákot érintő génterápia fő célpontja a tumorokban jelenlévő, az érett szomatikus sejtekben hiányzó expressziója miatt.[41] Ennek egy módszere a hTERT-transzláció megakadályozása például siRNS-sel, mely az mRNS-hez kötő komplementer szakasz, mely megakadályozza a poszttranszkripciós génfeldolgozást.[42] Ez nem szünteti meg, de csökkenti a telomerázaktivitást és a citoplazmatikus hTERT-mRNS-szintet.[42] In vitro nagyobb a sikerarány antiszenz hTERT-szekvenciákkal és tumorszupresszív plazmid, például PTEN adenovírussal történő bejuttatásával.[43]

Egy másik tanulmányozott módszer a hTERT-promoter proapoptotikus módosítása a tumorsejtekben. Előállíthatók a hTERT-promoter után adott fehérjéket kódoló géneket tartalmazó plazmidok. A fehérje lehet toxin, apoptotikus faktor vagy vírusfehérje. A toxinok, például a diftériatoxin a sejtfolyamatokkal kölcsönhatnak, apoptózist indukálva.[41] Az apoptotikus faktorok, például a FADD (Fas-asszociált haláldoménes fehérje) a hTERT-expresszáló sejteket apoptózisra kényszeríti.[44] A vírusfehérjék, például a vírus-timidinkináz gyógyszer specifikus célzására használható.[45] Csak a vírusenzim által aktivált prodruggal bizonyos hTERT-expresszáló sejtek célozhatók.[45] A hTERT-promoter használatával csak a hTERT-expresszáló sejtek érintettek, tumorspecifikus célzást lehetővé téve.[41][44][45]

A rákterápiákon kívül a hTERT-gén használható a hajtüsző-növekedés elősegítésére.[46] Ennek sematikus animációja:

A hTERT-expressziót megváltoztató génterápia

Kölcsönhatások

[szerkesztés]

A telomeráz-reverztranszkriptáz az alábbi fehérjékkel kölcsönhat:

Jegyzetek

[szerkesztés]
  1. ↑ Weinrich SL, Pruzan R, Ma L, Ouellette M, Tesmer VM, Holt SE, Bodnar AG, Lichtsteiner S, Kim NW, Trager JB, Taylor RD, Carlos R, Andrews WH, Wright WE, Shay JW, Harley CB, Morin GB (1997. december 1.). „Reconstitution of human telomerase with the template RNA component hTR and the catalytic protein subunit hTRT”. Nature Genetics 17 (4), 498–502. o. DOI:10.1038/ng1297-498. PMID 9398860. 
  2. ↑ Kirkpatrick KL, Mokbel K (2001. december 1.). „The significance of human telomerase reverse transcriptase (hTERT) in cancer”. European Journal of Surgical Oncology 27 (8), 754–760. o. DOI:10.1053/ejso.2001.1151. PMID 11735173. 
  3. ↑ Shampay J, Blackburn EH (1988. január 1.). „Generation of telomere-length heterogeneity in Saccharomyces cerevisiae”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 85 (2), 534–538. o. DOI:10.1073/pnas.85.2.534. PMID 3277178. PMC 279585. 
  4. ↑ Poole JC, Andrews LG, Tollefsbol TO (2001. május 1.). „Activity, function, and gene regulation of the catalytic subunit of telomerase (hTERT)”. Gene 269 (1–2), 1–12. o. DOI:10.1016/S0378-1119(01)00440-1. PMID 11376932. 
  5. ↑ a b Zhang A, Zheng C, Hou M, Lindvall C, Li KJ, Erlandsson F, Björkholm M, Gruber A, Blennow E, Xu D (2003. április 1.). „Deletion of the telomerase reverse transcriptase gene and haploinsufficiency of telomere maintenance in Cri du chat syndrome”. American Journal of Human Genetics 72 (4), 940–948. o. DOI:10.1086/374565. PMID 12629597. PMC 1180356. 
  6. ↑ Cerruti Mainardi P (2006. szeptember 1.). „Cri du Chat syndrome”. Orphanet Journal of Rare Diseases 1, 33. o. DOI:10.1186/1750-1172-1-33. PMID 16953888. PMC 1574300. 
  7. ↑ a b Entrez Gene: TERT telomerase reverse transcriptase
  8. ↑ a b Cong YS, Wen J, Bacchetti S (1999. január 1.). „The human telomerase catalytic subunit hTERT: organization of the gene and characterization of the promoter”. Human Molecular Genetics 8 (1), 137–142. o. DOI:10.1093/hmg/8.1.137. PMID 9887342. 
  9. ↑ Bryce LA, Morrison N, Hoare SF, Muir S, Keith WN (2000). „Mapping of the gene for the human telomerase reverse transcriptase, hTERT, to chromosome 5p15.33 by fluorescence in situ hybridization”. Neoplasia 2 (3), 197–201. o. DOI:10.1038/sj.neo.7900092. PMID 10935505. PMC 1507564. 
  10. ↑ a b c d e Cukusić A, Skrobot Vidacek N, Sopta M, Rubelj I (2008). „Telomerase regulation at the crossroads of cell fate”. Cytogenetic and Genome Research 122 (3–4), 263–272. o. DOI:10.1159/000167812. PMID 19188695. 
  11. ↑ a b Kyo S, Takakura M, Fujiwara T, Inoue M (2008. augusztus 1.). „Understanding and exploiting hTERT promoter regulation for diagnosis and treatment of human cancers”. Cancer Science 99 (8), 1528–1538. o. DOI:10.1111/j.1349-7006.2008.00878.x. PMID 18754863. 
  12. ↑ a b c d Marion RM, Strati K, Li H, Tejera A, Schoeftner S, Ortega S, Serrano M, Blasco MA (2009. február 1.). „Telomeres acquire embryonic stem cell characteristics in induced pluripotent stem cells”. Cell Stem Cell 4 (2), 141–154. o. DOI:10.1016/j.stem.2008.12.010. PMID 19200803. 
  13. ↑ a b Walne AJ, Dokal I (2009. április 1.). „Advances in the understanding of dyskeratosis congenita”. British Journal of Haematology 145 (2), 164–172. o. DOI:10.1111/j.1365-2141.2009.07598.x. PMID 19208095. PMC 2882229. 
  14. ↑ a b c Flores I, Benetti R, Blasco MA (2006. június 1.). „Telomerase regulation and stem cell behaviour”. Current Opinion in Cell Biology 18 (3), 254–260. o. DOI:10.1016/j.ceb.2006.03.003. PMID 16617011. 
  15. ↑ Calado R, Young N (2012). „Telomeres in disease”. F1000 Medicine Reports 4, 8. o. DOI:10.3410/M4-8. PMID 22500192. PMC 3318193. 
  16. ↑ a b Flores I, Blasco MA (2010. szeptember 1.). „The role of telomeres and telomerase in stem cell aging”. FEBS Letters 584 (17), 3826–3830. o. DOI:10.1016/j.febslet.2010.07.042. PMID 20674573. 
  17. ↑ a b c Tsai CC, Chen CL, Liu HC, Lee YT, Wang HW, Hou LT, Hung SC (2010. július 1.). „Overexpression of hTERT increases stem-like properties and decreases spontaneous differentiation in human mesenchymal stem cell lines”. Journal of Biomedical Science 17 (1), 64. o. DOI:10.1186/1423-0127-17-64. PMID 20670406. PMC 2923118. 
  18. ↑ a b Kogan I, Goldfinger N, Milyavsky M, Cohen M, Shats I, Dobler G, Klocker H, Wasylyk B, Voller M, Aalders T, Schalken JA, Oren M, Rotter V (2006. április 1.). „hTERT-immortalized prostate epithelial and stromal-derived cells: an authentic in vitro model for differentiation and carcinogenesis”. Cancer Research 66 (7), 3531–3540. o. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-05-2183. PMID 16585177. 
  19. ↑ Nakayama J, Tahara H, Tahara E, Saito M, Ito K, Nakamura H, Nakanishi T, Tahara E, Ide T, Ishikawa F (1998. január 1.). „Telomerase activation by hTRT in human normal fibroblasts and hepatocellular carcinomas”. Nature Genetics 18 (1), 65–68. o. DOI:10.1038/ng0198-65. PMID 9425903. 
  20. ↑ a b Elwood NJ, Jiang XR, Chiu CP, Lebkowski JS, Smith CA (2004. március 1.). „Enhanced long-term survival, but no increase in replicative capacity, following retroviral transduction of human cord blood CD34+ cells with human telomerase reverse transcriptase”. Haematologica 89 (3), 377–378. o. PMID 15020288. 
  21. ↑ Baird DM (2010. május 1.). „Variation at the TERT locus and predisposition for cancer”. Expert Reviews in Molecular Medicine 12, e16. o. DOI:10.1017/S146239941000147X. PMID 20478107. 
  22. ↑ McKay JD, Hung RJ, Gaborieau V, Boffetta P, Chabrier A, Byrnes G, Zaridze D, Mukeria A, Szeszenia-Dabrowska N, Lissowska J, Rudnai P, Fabianova E, Mates D, Bencko V, Foretova L, Janout V, McLaughlin J, Shepherd F, Montpetit A, Narod S, Krokan HE, Skorpen F, Elvestad MB, Vatten L, Njølstad I, Axelsson T, Chen C, Goodman G, Barnett M, Loomis MM, Lubiñski J, Matyjasik J, Lener M, Oszutowska D, Field J, Liloglou T, Xinarianos G, Cassidy A, Vineis P, Clavel-Chapelon F, Palli D, Tumino R, Krogh V, Panico S, González CA, Ramón Quirós J, Martínez C, Navarro C, Ardanaz E, Larrañaga N, Kham KT, Key T, Bueno-de-Mesquita HB, Peeters PH, Trichopoulou A, Linseisen J, Boeing H, Hallmans G, Overvad K, Tjønneland A, Kumle M, Riboli E, Zelenika D, Boland A, Delepine M, Foglio M, Lechner D, Matsuda F, Blanche H, Gut I, Heath S, Lathrop M, Brennan P (2008. december 1.). „Lung cancer susceptibility locus at 5p15.33”. Nature Genetics 40 (12), 1404–1406. o. DOI:10.1038/ng.254. PMID 18978790. PMC 2748187. 
  23. ↑ a b c d e f g h i j Sundin T, Hentosh P (2012. március 1.). „InTERTesting association between telomerase, mTOR and phytochemicals”. Expert Reviews in Molecular Medicine 14, e8. o. DOI:10.1017/erm.2012.1. PMID 22455872. 
  24. ↑ a b c d e f Zhang X, Mar V, Zhou W, Harrington L, Robinson MO (1999. szeptember 1.). „Telomere shortening and apoptosis in telomerase-inhibited human tumor cells”. Genes & Development 13 (18), 2388–2399. o. DOI:10.1101/gad.13.18.2388. PMID 10500096. PMC 317024. 
  25. ↑ a b c Mocellin S, Verdi D, Pooley KA, Landi MT, Egan KM, Baird DM, Prescott J, De Vivo I, Nitti D (2012. június 1.). „Telomerase reverse transcriptase locus polymorphisms and cancer risk: a field synopsis and meta-analysis”. Journal of the National Cancer Institute 104 (11), 840–854. o. DOI:10.1093/jnci/djs222. PMID 22523397. PMC 3611810. 
  26. ↑ a b c Glukhov AI, Svinareva LV, Severin SE, Shvets VI (2011). „Telomerase inhibitors as novel antitumour drugs”. Applied Biochemistry and Microbiology 47 (7), 655–660. o. DOI:10.1134/S0003683811070039. 
  27. ↑ Huang FW, Hodis E, Xu MJ, Kryukov GV, Chin L, Garraway LA (2013. február 1.). „Highly recurrent TERT promoter mutations in human melanoma”. Science 339 (6122), 957–9. o. DOI:10.1126/science.1229259. PMID 23348506. PMC 4423787. 
  28. ↑ Minev B, Hipp J, Firat H, Schmidt JD, Langlade-Demoyen P, Zanetti M (2000. április 1.). „Cytotoxic T cell immunity against telomerase reverse transcriptase in humans”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 97 (9), 4796–801. o. DOI:10.1073/pnas.070560797. PMID 10759561. PMC 18312. 
  29. ↑ Frolkis M, Fischer MB, Wang Z, Lebkowski JS, Chiu CP, Majumdar AS (2003. március 1.). „Dendritic cells reconstituted with human telomerase gene induce potent cytotoxic T-cell response against different types of tumors”. Cancer Gene Therapy 10 (3), 239–49. o. DOI:10.1038/sj.cgt.7700563. PMID 12637945. 
  30. ↑ Vonderheide RH, Hahn WC, Schultze JL, Nadler LM (1999. június 1.). „The telomerase catalytic subunit is a widely expressed tumor-associated antigen recognized by cytotoxic T lymphocytes”. Immunity 10 (6), 673–9. o. DOI:10.1016/S1074-7613(00)80066-7. PMID 10403642. 
  31. ↑ Rosenberg SA (1999. március 1.). „A new era for cancer immunotherapy based on the genes that encode cancer antigens”. Immunity 10 (3), 281–7. o. DOI:10.1016/S1074-7613(00)80028-X. PMID 10204484. 
  32. ↑ a b c Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M, Narita M, Ichisaka T, Tomoda K, Yamanaka S (2007. november 1.). „Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors”. Cell 131 (5), 861–872. o. DOI:10.1016/j.cell.2007.11.019. PMID 18035408. 
  33. ↑ a b c Utikal J, Polo JM, Stadtfeld M, Maherali N, Kulalert W, Walsh RM, Khalil A, Rheinwald JG, Hochedlinger K (2009. augusztus 1.). „Immortalization eliminates a roadblock during cellular reprogramming into iPS cells”. Nature 460 (7259), 1145–1148. o. DOI:10.1038/nature08285. PMID 19668190. PMC 3987892. 
  34. ↑ a b c Batista LF, Pech MF, Zhong FL, Nguyen HN, Xie KT, Zaug AJ, Crary SM, Choi J, Sebastiano V, Cherry A, Giri N, Wernig M, Alter BP, Cech TR, Savage SA, Reijo Pera RA, Artandi SE (2011. május 1.). „Telomere shortening and loss of self-renewal in dyskeratosis congenita induced pluripotent stem cells”. Nature 474 (7351), 399–402. o. DOI:10.1038/nature10084. PMID 21602826. PMC 3155806. 
  35. ↑ Agarwal S, Loh YH, McLoughlin EM, Huang J, Park IH, Miller JD, Huo H, Okuka M, Dos Reis RM, Loewer S, Ng HH, Keefe DL, Goldman FD, Klingelhutz AJ, Liu L, Daley GQ (2010. március 1.). „Telomere elongation in induced pluripotent stem cells from dyskeratosis congenita patients”. Nature 464 (7286), 292–296. o. DOI:10.1038/nature08792. PMID 20164838. PMC 3058620. 
  36. ↑ a b c Calado RT, Yewdell WT, Wilkerson KL, Regal JA, Kajigaya S, Stratakis CA, Young NS (2009. szeptember 1.). „Sex hormones, acting on the TERT gene, increase telomerase activity in human primary hematopoietic cells”. Blood 114 (11), 2236–2243. o. DOI:10.1182/blood-2008-09-178871. PMID 19561322. PMC 2745844. 
  37. ↑ a b Sahin E, Depinho RA (2010. március 1.). „Linking functional decline of telomeres, mitochondria and stem cells during ageing”. Nature 464 (7288), 520–528. o. DOI:10.1038/nature08982. PMID 20336134. PMC 3733214. 
  38. ↑ a b Jaskelioff M, Muller FL, Paik JH, Thomas E, Jiang S, Adams AC, Sahin E, Kost-Alimova M, Protopopov A, Cadiñanos J, Horner JW, Maratos-Flier E, Depinho RA (2011. január 1.). „Telomerase reactivation reverses tissue degeneration in aged telomerase-deficient mice”. Nature 469 (7328), 102–106. o. DOI:10.1038/nature09603. PMID 21113150. PMC 3057569. 
  39. ↑ Bernardes de Jesus B, Vera E, Schneeberger K, Tejera AM, Ayuso E, Bosch F, Blasco MA (2012. augusztus 1.). „Telomerase gene therapy in adult and old mice delays aging and increases longevity without increasing cancer”. EMBO Molecular Medicine 4 (8), 691–704. o. DOI:10.1002/emmm.201200245. PMID 22585399. PMC 3494070. 
  40. ↑ a b Lu AT, Xue L, Salfati EL, Chen BH, Ferrucci L, Levy D, Joehanes R, Murabito JM, Kiel DP, Tsai PC, Yet I, Bell JT, Mangino M, Tanaka T, McRae AF, Marioni RE, Visscher PM, Wray NR, Deary IJ, Levine ME, Quach A, Assimes T, Tsao PS, Absher D, Stewart JD, Li Y, Reiner AP, Hou L, Baccarelli AA, Whitsel EA, Aviv A, Cardona A, Day FR, Wareham NJ, Perry JR, Ong KK, Raj K, Lunetta KL, Horvath S (2018. január 1.). „GWAS of epigenetic aging rates in blood reveals a critical role for TERT”. Nature Communications 9 (1), 387. o. DOI:10.1038/s41467-017-02697-5. PMID 29374233. PMC 5786029. 
  41. ↑ a b c Abdul-Ghani R, Ohana P, Matouk I, Ayesh S, Ayesh B, Laster M, Bibi O, Giladi H, Molnar-Kimber K, Sughayer MA, de Groot N, Hochberg A (2000. december 1.). „Use of transcriptional regulatory sequences of telomerase (hTER and hTERT) for selective killing of cancer cells”. Molecular Therapy 2 (6), 539–544. o. DOI:10.1006/mthe.2000.0196. PMID 11124054. 
  42. ↑ a b Zhang PH, Tu ZG, Yang MQ, Huang WF, Zou L, Zhou YL (2004. június 1.). „[Experimental research of targeting hTERT gene inhibited in hepatocellular carcinoma therapy by RNA interference]” (kínai nyelven). AI Zheng = Aizheng = Chinese Journal of Cancer 23 (6), 619–625. o. PMID 15191658. 
  43. ↑ You Y, Geng X, Zhao P, Fu Z, Wang C, Chao S, Liu N, Lu A, Gardner K, Pu P, Kong C, Ge Y, Judge SI, Li QQ (2007. március 1.). „Evaluation of combination gene therapy with PTEN and antisense hTERT for malignant glioma in vitro and xenografts”. Cellular and Molecular Life Sciences 64 (5), 621–631. o. DOI:10.1007/s00018-007-6424-4. PMID 17310280. 
  44. ↑ a b Koga S, Hirohata S, Kondo Y, Komata T, Takakura M, Inoue M, Kyo S, Kondo S (2001). „FADD gene therapy using the human telomerase catalytic subunit (hTERT) gene promoter to restrict induction of apoptosis to tumors in vitro and in vivo”. Anticancer Research 21 (3B), 1937–1943. o. PMID 11497281. 
  45. ↑ a b c Song JS, Kim HP, Yoon WS, Lee KW, Kim MH, Kim KT, Kim HS, Kim YT (2003. november 1.). „Adenovirus-mediated suicide gene therapy using the human telomerase catalytic subunit (hTERT) gene promoter induced apoptosis of ovarian cancer cell line”. Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 67 (11), 2344–2350. o. DOI:10.1271/bbb.67.2344. PMID 14646192. 
  46. ↑ Jan HM, Wei MF, Peng CL, Lin SJ, Lai PS, Shieh MJ (2012. január 1.). „The use of polyethylenimine-DNA to topically deliver hTERT to promote hair growth”. Gene Therapy 19 (1), 86–93. o. DOI:10.1038/gt.2011.62. PMID 21593794. 
  47. ↑ Haendeler J, Hoffmann J, Rahman S, Zeiher AM, Dimmeler S (2003. február 1.). „Regulation of telomerase activity and anti-apoptotic function by protein-protein interaction and phosphorylation”. FEBS Letters 536 (1–3), 180–186. o. DOI:10.1016/S0014-5793(03)00058-9. PMID 12586360. 
  48. ↑ Kawauchi K, Ihjima K, Yamada O (2005. május 1.). „IL-2 increases human telomerase reverse transcriptase activity transcriptionally and posttranslationally through phosphatidylinositol 3'-kinase/Akt, heat shock protein 90, and mammalian target of rapamycin in transformed NK cells”. Journal of Immunology 174 (9), 5261–5269. o. DOI:10.4049/jimmunol.174.9.5261. PMID 15843522. 
  49. ↑ a b Chai W, Ford LP, Lenertz L, Wright WE, Shay JW (2002. december 1.). „Human Ku70/80 associates physically with telomerase through interaction with hTERT”. The Journal of Biological Chemistry 277 (49), 47242–47247. o. DOI:10.1074/jbc.M208542200. PMID 12377759. 
  50. ↑ Song H, Li Y, Chen G, Xing Z, Zhao J, Yokoyama KK, Li T, Zhao M (2004. április 1.). „Human MCRS2, a cell-cycle-dependent protein, associates with LPTS/PinX1 and reduces the telomere length”. Biochemical and Biophysical Research Communications 316 (4), 1116–23. o. DOI:10.1016/j.bbrc.2004.02.166. PMID 15044100. 
  51. ↑ Khurts S, Masutomi K, Delgermaa L, Arai K, Oishi N, Mizuno H, Hayashi N, Hahn WC, Murakami S (2004. december 1.). „Nucleolin interacts with telomerase”. The Journal of Biological Chemistry 279 (49), 51508–15. o. DOI:10.1074/jbc.M407643200. PMID 15371412. 
  52. ↑ Zhou XZ, Lu KP (2001. november 1.). „The Pin2/TRF1-interacting protein PinX1 is a potent telomerase inhibitor”. Cell 107 (3), 347–359. o. DOI:10.1016/S0092-8674(01)00538-4. PMID 11701125. 
  53. ↑ Seimiya H, Sawada H, Muramatsu Y, Shimizu M, Ohko K, Yamane K, Tsuruo T (2000. június 1.). „Involvement of 14-3-3 proteins in nuclear localization of telomerase”. The EMBO Journal 19 (11), 2652–61. o. DOI:10.1093/emboj/19.11.2652. PMID 10835362. PMC 212742. 
  54. ↑ Sheng JF, Chen W, Yu Y, Liu J, Tao ZZ (2010. december 1.). „PAR-4 and hTERT expression are negatively correlated after RNA interference targeting hTERT in laryngocarcinoma cells”. Tissue & Cell 42 (6), 365–9. o. DOI:10.1016/j.tice.2010.08.002. PMID 20970818. 

Fordítás

[szerkesztés]

Ez a szócikk részben vagy egészben a Telomerase reverse transcriptase című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

További információk

[szerkesztés]
 Az itt található információk kizárólag tájékoztató jellegűek, nem minősülnek orvosi szakvéleménynek, nem pótolják az orvosi kivizsgálást és kezelést.
A cikk tartalmát a Wikipédia önkéntes szerkesztői alakítják ki, és bármikor módosulhat.
A lap eredeti címe: „https://hu.wikipedia.org/w/index.php?title=Telomeráz-reverztranszkriptáz&oldid=27362288”