Szerkesztő:Nyiszesz/Glikogén lebontás

A glikogén

A glikogén egy- baktériumokban és állati sejtekben található- glükóz homopoliszacharid melynek feladata a glükóz tárolása. A glikogénként raktározott glükóz kevesebb vizet köt meg, mint egyesével maguk a monomerek ^{[* 1]}; a raktárból „kiszabadulva” funkciója lehet energia szolgáltatása a glikolízis által, vagy a konstans vérglükózszint(vércukorszint) fenntartása.Emberben két jelentős glikogénraktár található: a vázizomszövet és a máj. A glikogén növényekben lévő megfelelelője a keményítő.

A glikogént maximálisan 50. 000 glükóz alegység alkotja. Ezen monomerek α1-->4 kötésekkel kapcsolódnak egymáshoz, azonban a molekula jellegzetességét adó elágazások helyén α1-->6 kötések találhatóak. Ilyen elágazások 8-12 glükózonként figyelhetők meg, s jelentőségük abban áll, hogy általuk a glikogén több nem redukáló véget tartalmaz, így lebontását azonos időben több glikogén-foszforiláz enzim is meg tudja kezdeni. Így ha a szervezetnek gyorsan kell energiát felszabadítania (pl. izommunka esetén) ez rövidebb idő alatt megtörténhet, mint csupán egy redukáló vég jelenléte esetén.

Fontos azonban megjegyezni, hogy a glikogenolízis nem csak hirtelen megnövekedett energiaigény esetén játszódik le. A felszabaduló szabad glükóz molekulák ugyanis a vércukorszint állandó szinten tartásához is szükségesek.

Lebontása

A folyamatot glikogenolízisnek hívjuk, s megkülönböztetjük a táplálékkal bevitt glikogén azonnali hidrolízisét monomerekre, illetve a tárolt glikogén foszforolízisét.

A hidrolízist az amiláz katalizálja, szerepe a szénhidrátok emésztése.

A foszforolízis akkor indul meg a vázizomban, ha energiát igényel a szervezet, ezzel szemben a májban lévő raktárak bontása a vércukorszint csökkenésekor kezdődik meg. A raktárak eltérő szerepét mutatja az a tény is, hogy míg a máj raktárainak teljes kiürüléséhez 12-24 óra kell, addig a vázizomban lévő tartalékok mindössze 30-60 perc alatt felhasználódhatnak.

A lebontás lépései:

1. enzimatikus reakció: glikogén-foszforiláz általi foszforolízis

Az enzim inorganikus foszfáttal és kofaktorával, a piridoxál-foszfáttal működik. A lehasadó glükóz az inorganikus foszfáttal glükóz-1-foszfátot képez, a glikogén lánc így egy taggal rövidebb lesz.

A glikogén-foszforiláz sajátossága, hogy a láncon belül csupán az elágazási pontot megelőző négy glükóz egységig működik. E pontot elérve a szerep az ún. elágazást megszüntető debranching enzimé lesz.

2. a debranching enzim^{[* 2]} működése

Ezen enzim különlegessége, hogy kétféle aktivitással bír: kezdetben mint transzferáz az elágazás előtti három glükózt áthelyezi egy közeli nem redukáló végre, majd mint glükozidáz a branching pontban ^{[* 3]} maradó glükózt lehasítja. Ekkor szabad glükóz keletkezik. Ez a szabad glükóz a véráramba jutva emelheti/szinten tarthatja a vércukorszintet.

A glikogén-foszforiláz által létrehozott glükóz-1-foszfát sorsa

Foszfoglukomutáz enzim által katalizált reakcióban glükóz-6-foszfáttá alakul, mely más feladatot lát el a vázizomban és a májban.

Vázizomban a glikolízisbe lépve energiát szolgáltat. Ebben a reakciósorozatban NADH+ képződik, melynek visszaoxidálása NAD+-á a gliceraldehid-foszfát dehidrogenáz működéséhez szükséges.

Májban a kizárólag e szervben található glükóz-6-foszfatáz kezdi meg a glükóz-6-foszfát bontását. A foszfatáz jellemzője, hogy nem szolubilis, hanem a hepatocyta endoplazmatikus retikulum belső membránjához kötött, sőt, aktív centruma is a lumen felé néz. Szeparáltsága biztosítja hogy a glikolízis és a glükoneogenezis ne folyjon egyszerre, hiszen az energiapazarló üzemmód lenne a sejt számára. A glükóz-6-foszfatáz katalizálta reakcióban glükóz és inorganikus foszfát képződik.

Szabályozás

Az egész folyamat szabályozása a résztvevő enzimek regulációján alapszik, mely alapvetően 4 féle folyamatot jelenthet: (1) kovalens módosulás-pl. foszforilezés vagy defoszforilezés ; (2) allosztérikus szabályozás ; (3) enzimbontás ubikvitináció majd proteaszomális degradáció révén ; (4) szekvesztráció vagy kompartmentáció.

A glikogenolízis esetében elsősorban kovalens módosulások, azon belül is a foszforilációk és defoszforilációk játszanak reguláló szerepet.

A glikogén-foszforiláz foszforilált formájában aktív, defoszforilálva működése gátolt. Aktivációjáért a foszforiláz kináz (továbbiakban: PK), míg inaktivációjáért a foszforiláz foszfatáz (továbbiakban: PP1) felelős.

Utóbbi két enzimet pedig annak megfelelően hogy szükség van-e glükózra vagy sem, szintén regulálni kell. Ez már hormonok feladata, a PK aktivációját izomban az adrenalin(epinefrin), májban a glukagon végzi, míg a PP1-et az inzulin (a májban) serkenti. Ez tehát azt jelenti, hogy az adrenalin és a glukagon a glikogén lebontását serkenti, az inzulin pedig gátolja.

Valamennyi hormon a felsoroltak közül ún. kaszkád rendszert indít be: az aktiválódó molekulák mint egy „vízesés”, sorra aktiválják a soron következőt.

A kaszkád első lépése a hormon bekötése a specifikus-G fehérjéhez kötött- receptorhoz; ezt követően a G fehérje az adenilát-ciklázt aktiválja. Az aktív adenilát-cikláz az AMP-ból cAMP-t csinál, ami cAMP aktiválja a protein kináz A-t (továbbiakban: PKA). Az aktív PKA foszforilálja a PK-t, amely így aktiválódik, és foszforilálja a glikogén-foszforilázt, így tehát beindítja a glikogenolízist.

Fontos még megemlíteni, hogy izomban reguláló szerepe van a kalciumnak is, melynek koncentrációja az izom kontrakciójakor megnő. Ez a növekedés egy jel a szervezetnek arra, hogy munkavégzés folyik, tehát energiára lesz szükség a továbbiakban, így szükséges a glükóz felszabadítása. A kalciumszint növekedésével egy időben az AMP szint is nő, hiszen ATP hidrolizálódik. Az elevált AMP szint szintén serkenti a glikogenolízist, értelemszerűen ezt a mechanizmust az ATP gátolhatja.

Érdekesség, hogy kizárólag a májban a glikogén-foszforiláz rendelkezik glükóz-kötőhellyel. Emelkedett glükóz koncentráció esetén az enzim allosztérikusan szabályozódik a glükóz mint effektor által. Így az enzim mint egy glükózszenzor működik.

Anyagcserebetegségek

A glikogéntárolási betegségek, az ún. glikogenózisok nem túl gyakori kórképek. Angol összefoglaló rövidítésük GSD vagyis glycogen storage disease(s).

von Gierke-kór (GSD Type I)

Az E. von Gierke által leírt betegség autoszomális, recesszív öröklésmenetet követ, gyakorisága 1: 100 000-1: 200 000. Három altípúsát különböztetjük meg aszerint, hogy a glükóz-6-foszfatáz komplex mely tagja károsodott: maga a glükóz-6-foszfatáz, annak transzportere vagy az ún. T2 foszfát-pirofoszfát transzporter. Akármelyik eset is áll fenn, a glükóz-6-foszfát hidrolízise mindnél elmarad, így a glikogén túlzottan akkumulálódik a májban és a vesében. Ezért is figyelhető meg ezen szervek megnagyobbodása. További tünet még a hypoglikémia, és az emiatt emelkedett plazma glukagon szint ill. csökkent inzulin szekréció. Ezen hatások együttesen tovább emelik a glükóz-6-foszfát szintet, ami más lehetőség hiányában a glikolízisbe lép, és „túlpörgetve” ezt a metabolikus útvonalat laktát-acidózist okoz. A fokozott glikolízis egyes intermedierjei a lipidszintézisre serkentőleg hatnak, utóbbi folyamat pedig hyperlipidémiát eredményez. A von Gierke kórban szenvedő betegeknek tehát folyamatosan alacsony a vércukorszintjük, így a hypoglikémia tüneteit (fáradtság, verejtékezés, ingerlékenység, agresszivitás) mutathatják. A terápia elsődleges célja így a normál vércukorszint fenntartása, ami különleges diétával és gyakori étkezésekkel biztosítható. Korai felismerés hiányában a betegség eredményezhet törpenövést, csontritkulást (osteoporosis), köszvényt, de akár májtumor kialakulását is.

Pompe-betegség (GSD Type II)

Másik nevén savi α-glukozidáz-hiány. Autoszomális recesszív öröklődésű. Oka a savi α-glukozidáz hiánya, mely egy glikogén bontó enzim. Működésének hiányában a glikogén lerakódik a lizoszómákban és a citoszolban, mely szövetkárosító hatású.

Három típusa ismert, kor szerint: csecsemő-, juvenilis- és felnőttkori.

A csecsemőkori formában főleg a szív érintett, mely jelentősen megnagyobbodik az enzim teljes vagy szinte teljes hiánya miatti glikogénfelhalmozódástól. A robosztus izomszövet miatt a keskeny átmérőjű coronariák^{[* 4]} összenyomódhatnak, mely arrhythmiát^{[* 5]}, súlyosabb esetben ischaemiát^{[* 6]} is kiválthat.

Cori-Forbes-betegség (GSD Type III)

A hármas típusú glikogéntárolási betegségben a debranching enzim hiánya okozott májmegnagyobbodás a von Gierke kórhoz hasonló szimptómákat produkál. A glikogén szerkezete a normálistól eltérő, ennek egyik következménye izomgyengeség, később izomsorvadás. Fontos megjegyeznünk azonban, hogy a még időben (1 éves kor előtt) diagnosztizált betegség olyannyira kordában tartható, hogy az ebben szenvedő páciens várható élettartama nem feltétlenül alacsonyabb a normálnál. Az újszülöttek időszakos vizsgálata többek között ezért is fontos; gyanújel lehet ugyanis a nem megfelelő mértékben növekvő csecsemő, tágult hasi venák, vagy a máj megnagyobbodás miatti tapintható "púp" a jobb bordaív alatt.

Andersen-betegség (GSD Type IV)

Olyan tekintetben "kilóg" a sorból, hogy egy, a glikogén szintéziséért felelős enzim alulműködésse, vagy hiánya okozza. A branching enzim hibája miatt hosszú, alig vagy nem elágazodó glikogén molekula jön létre, melynek lebontása sokkal nehézkesebb. Emiatt felhalmozódik, főleg a májban. Újszülöttkorban is produkál tüneteket, melyek lehetnek: sárgaság, izomgyengeség, aluszékonyság, hasvíz. Érdekesség, hogy már prenatálisan-vagyis az anyaméhen belül- is kimutatható, a magzatburoksejtek branching enzim aktivitásának meghatározása alapján.

McArdle-betegség (GSD Type V)

A glikogén-foszforiláz enzim alulműködése miatt a le nem bontódó glikogén főként az izomban akkumulálódik. Ezen típusú GSD főként fiatal felnőtt korban kerülhet felismerésre, ugyanis a kezdeti izomgyengeség pihentetésre eleinte megszűnik. Előrehaladottabb formájára jellemző, hogy az izomgörcs és izomfájdalom nem csak fizikai igénybevétel esetén jelentkezik, hanem nyugalmi állapotban is. Előfordulhat az izomrostok szétesése (rhabdomyolysis), melyet myoglobinuria kísér. A myoglobin vizelettel való ürülése vesebántalmakat eredményezhet, a McArdle-betegség veszélye inkább ebben rejlik. Önmagában jó prognózisú kórképnek számít, szukróz terápiával kordában tartható.

Hers-féle betegség (GSD Type VI)

Májban lévő glikogén-foszforiláz enzim alulműködése. Mivel nem jellemző az enzim működésének teljes elmaradása, ezért ezt a fajta GSD-t tartják az egyik leggyengébb lefolyásúnak. A máj megnagyobbodása is csak enyhe fokú. Megfelelően tartott diéta esetén a betegség tünetmentes.

Megjegyzések

↑ A monomer a legkisebb építőelem.
↑ Magyarul oligo-(alfa-->6)-(alfa-->4)-glukán-transzferáz.
↑ Magyarul: elágazási pont.
↑ A szív koszorúerei.
↑ Szívritmuszavar.
↑ A szövet vérellátási zavara, mely súlyos esetben szöveti elhaláshoz is vezethet.

Felhasznált nyomtatott irodalom

David L. Nelson, Michael M. Cox [2013]: Lehninger Principles of Biochemistry, 6th ed., W.H. Freeman and Company, 612. old. "The metabolism of glycogen in animals" ; 620. old. "Coordinated regulation of glycogen synthesis and breakdown" ISBN-13 978-1-4641-0962-1

Ádám-Dux-Faragó-Fésüs-Machovich-Mandl-Sümegi [2004]: Orvosi biokémia, 3. kiadás, Medicina Könyvkiadó Rt., 128. old.-132. old. ISBN 963 242 902 8

Mandl József-Machovich Rajmund [2007]: Orvosi patobiokémia, Medicina Könyvkiadó Zrt., 293. old.-298. old. ISBN 978 963 226 063 1