Ugrás a tartalomhoz

POLA1

Ellenőrzött
A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
POLA1
Azonosítók
JelPOLA1
Entrez5422
OMIM312040
RefSeqNM_016937
UniProtP09884
PDB1K0P
Egyéb adatok
LokuszX krom. p22.11–22.13

A DNS-polimeráz α katalitikus alegysége a POLA1 gén által kódolt enzim.[1]

Az archea-DNS-polimeráz D és az eukarióta Polα közös primázkötő peptidje[2]

Funkció

[szerkesztés]

E gén a DNS-polimeráz α–primáz p180 katalitikus alegységét kódolja. A Pol α processzivitása korlátozott, és nem rendelkezik 3′-exonukleáz-aktivitással a hibajavításhoz. Így a hosszú templátok hatékony és pontos másolásához nem felel meg a Pol δ-tól és ε-tól eltérően. Ehelyett korlátozottabb szerepe van a replikációban. A Pol α a replikációs origóknál való DNS-replikáció-iniciációért felel a vezető és követő szálakon, valamint az Okazaki-töredékek szintéziséért a követő szálon. A Pol α-komplex (pol α–DNS-primáz komplex) 4 alegységből áll, ezek a katalitikus POLA1, a szabályzó POLA2, valamint a kis és nagy primázalegységek, a PRIM1 és a PRIM2. Miután a primáz létrehozta az RNS-primert, a Pol α elindítja a replikációt a primer mintegy 20 nukleotidos elongációjával.

Klinikai jelentőség

[szerkesztés]

Mutációk

[szerkesztés]

DNS-replikációban játszott szerepe mellett a POLA1 az I-es típusú interferon aktivációjában is fontos. A POLA1 gén egy X-kapcsolt hálózatos pigmentrendellenességet (XLPDR) okozó mutáció helye.[3] Ez megváltozott mRNS-splicingot és egy, a DNS-replikációt nem zavaró szintig csökkentő POLA1-expressziót okoz. A csökkent POLA1-expresszió csökkent citoszol-RNS:DNS hibrid-mennyiséget és ezzel együtt az IRF3-út hiperaktivációját okozza, mely az I-es típusú interferonok túltermelését okozza.[4]

Ezenkívül az XLPDR-re jellemző POLA1-hiány gátolja az NK-sejtek közvetlen citotoxicitását. A POLA1-gátlás vagy a természetes hiány befolyásolja a litikus granulák célsejtek szekréciójának módját a célsejtek felé. Így az NK-sejtek az XLPDR-betegekben funkcióhiányt mutatnak. Az XLPDR-re jellemző POLA1-hiány nem függ össze genomkárosodással vagy sejtciklusleállással.[5][6]

Míg az XLPDR-mutáció a 13. intronban van, más szomatikus mutációk is ismertek. A szomatikus mutációk jelentősebb POLA1-hiánnyal függnek össze, mely X-kapcsolt értelmi fogyatékosságot (XLID) okoz. Nem XLPDR-mutációk esetén az I-es típusú interferonok által meghatározott jelzés mellett enyhe-középsúlyos értelmi fogyatékosságot, sejtciklusleállást, alacsony testmagasságot, mikrokefáliát és hipogonadizmust mutatnak.[7]

Rák

[szerkesztés]

Colorectalis rák

[szerkesztés]

A POLA1-túlexpresszió összefügg a colorectalis rákkal (CRC): Abdel-Samad et al. 2018-ban a normálisnál magasabb POLA1-szintet mutattak ki a colorectalis rák sejtjeiben, szöveteiben, mint a normál szövetekben.[8] Egy adamantilcsoportot tartalmazó retinoid, az ST1926 szelektíven inhibeálja a colorectalis rák sejtjeit. Az ST1926 CD437-származék, és a CD437-származékokkal szembeni ellenállást okozó mutációk nincsenek jelen az 5-fluoruracil-rezisztens sejtekben. Ez alapján a DNS-károsodás és a POLA1 fontosak az ST1926 hatásmechanizmusában.[8]

Kölcsönhatások

[szerkesztés]

A DNS-dependens polimeráz α (Pol α) kölcsönhat az MCM4-gyel, a GINS1-gyel,[5] a retinoblastomaproteinnel,[9] a PARP1-gyel[10][11] és az RBMS1-gyel.[12]

Jegyzetek

[szerkesztés]
  1. ↑ Entrez Gene: POLA1 polymerase (DNA directed), alpha 1
  2. ↑ Madru C, Henneke G, Raia P, Hugonneau-Beaufet I, Pehau-Arnaudet G, England P, Lindahl E, Delarue M, Carroni M, Sauguet L (2020. március 1.). „Structural basis for the increased processivity of D-family DNA polymerases in complex with PCNA”. Nature Communications 11 (1), 1591. o. DOI:10.1038/s41467-020-15392-9. PMID 32221299. PMC 7101311. 
  3. ↑ OMIM 301220
  4. ↑ Starokadomskyy P, Gemelli T, Rios JJ, Xing C, Wang RC, Li H, Pokatayev V, Dozmorov I, Khan S, Miyata N, Fraile G, Raj P, Xu Z, Xu Z, Ma L, Lin Z, Wang H, Yang Y, Ben-Amitai D, Orenstein N, Mussaffi H, Baselga E, Tadini G, Grunebaum E, Sarajlija A, Krzewski K, Wakeland EK, Yan N, de la Morena MT, Zinn AR, Burstein E (2016. május 1.). „DNA polymerase-α regulates the activation of type I interferons through cytosolic RNA:DNA synthesis”. Nature Immunology 17 (5), 495–504. o. DOI:10.1038/ni.3409. PMID 27019227. PMC 4836962. 
  5. ↑ a b Starokadomskyy P, Wilton KM, Krzewski K, Lopez A, Sifuentes-Dominguez L, Overlee B, Chen Q, Ray A, Gil-Krzewska A, Peterson M, Kinch LN, Rohena L, Grunebaum E, Zinn AR, Grishin NV, Billadeau DD, Burstein E (2019. november 1.). „NK cell defects in X-linked pigmentary reticulate disorder”. JCI Insight 4 (21). DOI:10.1172/jci.insight.125688. PMID 31672938. PMC 6948767. 
  6. ↑ Starokadomskyy P, Sifuentes-Dominguez L, Gemelli T, Zinn AR, Dossi MT, Mellado C, Bertrand P, Borzutzky A, Burstein E (2017. november 1.). „Evolution of the skin manifestations of X-linked pigmentary reticulate disorder”. The British Journal of Dermatology 177 (5), e200–e201. o. DOI:10.1111/bjd.15586. PMID 28407217. PMC 5640471. 
  7. ↑ Van Esch H, Colnaghi R, Freson K, Starokadomskyy P, Zankl A, Backx L, Abramowicz I, Outwin E, Rohena L, Faulkner C, Leong GM, Newbury-Ecob RA, Challis RC, Õunap K, Jaeken J, Seuntjens E, Devriendt K, Burstein E, Low KJ, O'Driscoll M (2019. május 1.). „Defective DNA Polymerase α-Primase Leads to X-Linked Intellectual Disability Associated with Severe Growth Retardation, Microcephaly, and Hypogonadism”. American Journal of Human Genetics 104 (5), 957–967. o. DOI:10.1016/j.ajhg.2019.03.006. PMID 31006512. PMC 6506757. 
  8. ↑ a b Abdel-Samad R, Aouad P, Gali-Muhtasib H, Sweidan Z, Hmadi R, Kadara H, D'Andrea EL, Fucci A, Pisano C, Darwiche N (2018. január 1.). „Mechanism of action of the atypical retinoid ST1926 in colorectal cancer: DNA damage and DNA polymerase α”. Am J Cancer Res 8 (1), 39–55. o. PMID 29416919. PMC 5794720. 
  9. ↑ Takemura M, Kitagawa T, Izuta S, Wasa J, Takai A, Akiyama T, Yoshida S (1997. november 1.). „Phosphorylated retinoblastoma protein stimulates DNA polymerase alpha”. Oncogene 15 (20), 2483–2492. o. DOI:10.1038/sj.onc.1201431. PMID 9395244. 
  10. ↑ Dantzer F, Nasheuer HP, Vonesch JL, de Murcia G, Ménissier-de Murcia J (1998. április 1.). „Functional association of poly(ADP-ribose) polymerase with DNA polymerase alpha-primase complex: a link between DNA strand break detection and DNA replication”. Nucleic Acids Research 26 (8), 1891–1898. o. DOI:10.1093/nar/26.8.1891. PMID 9518481. PMC 147507. 
  11. ↑ Simbulan CM, Suzuki M, Izuta S, Sakurai T, Savoysky E, Kojima K, Miyahara K, Shizuta Y, Yoshida S (1993. január 1.). „Poly(ADP-ribose) polymerase stimulates DNA polymerase alpha by physical association”. The Journal of Biological Chemistry 268 (1), 93–99. o. DOI:10.1016/S0021-9258(18)54119-3. PMID 8416979. 
  12. ↑ Niki T, Galli I, Ariga H, Iguchi-Ariga SM (2000. június 1.). „MSSP, a protein binding to an origin of replication in the c-myc gene, interacts with a catalytic subunit of DNA polymerase alpha and stimulates its polymerase activity”. FEBS Letters 475 (3), 209–212. o. DOI:10.1016/S0014-5793(00)01679-3. PMID 10869558. 

Fordítás

[szerkesztés]

Ez a szócikk részben vagy egészben a DNA polymerase alpha catalytic subunit című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

További információk

[szerkesztés]
 Az itt található információk kizárólag tájékoztató jellegűek, nem minősülnek orvosi szakvéleménynek, nem pótolják az orvosi kivizsgálást és kezelést.
A cikk tartalmát a Wikipédia önkéntes szerkesztői alakítják ki, és bármikor módosulhat.
A lap eredeti címe: „https://hu.wikipedia.org/w/index.php?title=POLA1&oldid=27077786”