Mitokondriális aldehid-dehidrogenáz
| Mitokondriális aldehid-dehidrogenáz | |
| Azonosítók | |
| Jel | ALDH2, ALDH-E2, ALDHI, ALDM |
| OMIM | 100650 |
| RefSeq | NM_001204889 |
| UniProt | P05091 |
| PDB | 4KWG |
| Egyéb adatok | |
| Lokusz | 12. krom. q24.12 |
A mitokondriális aldehid-dehidrogenáz a 12. kromoszómán található ALDH2 gén által kódolt enzim.[1][2] Az aldehid-dehidrogenázok családjába tartozik. Az aldehid-dehidrogenáz az alkoholmetabolizmus második enzimje. Az ALDH2 a mitokondriális mátrixban található, és Km-je acetaldehidre alacsony. A másik májizozim, az ALDH1 citoszolikus.[3]
A legtöbb európai ember mindkét fő izozimmel rendelkezik, a kelet-ázsiaiak mintegy 50%-ában jelen van a citoszolikus izozim, de nincs működő mitokondriális izozim. A gyakoribb akut alkoholmérgezés a kelet-ázsiaiak esetén összefügghet az aktív ALDH2 hiányával. A katalitikusan inaktív formával élők megnövekedett acetaldehid-kitettsége számos ráktípusnak való nagyobb kitettséget is okozhat.[4]
Gén
[szerkesztés]Az ALDH2 gén mintegy 44 kbp hosszú, és legalább 13 exonból áll, melyek 517 aminosavat kódolnak. Az érett enzimben nem szereplő N-terminális jelzőpeptid kivételével az exonokból levezetett aminosav-szekvencia egyezik a humán máj-ALDH2 elsődleges szerkezetével. Egyes intronokban Alu ismétlődő szakaszok vannak. TATA- (TTATAAAA) és CAAT-szerű szekvencia (GTCATCAT) található 473 és 515 bp-ral a transzlációkezdő kodon előtt.[5] Egérben a gén az 5. kromoszómán található, hivatalos teljes neve mitokondriális aldehid-dehidrogenáz 2. 12 exonja van, a kódoló szakasz 1560 bázispár.[6]
Enzimszerkezet
[szerkesztés]A humán ALDH2 3 domént – két dinukleotid-kötő és egy háromszálú β-redő-domént – tartalmazó enzim. Aktív helyét a NAD+ nikotinamid-gyűrűje kettébontja. Az A-oldal mellett (Pro-R) 3 cisztein (Cys301–303), a B mellett (Pro-S) a Thr244, a Glu268, a Glu476 és a Thr244 és a Glu476 közt kötött víz van.[7] A Rossmann-szerkezet ellenére a koenzimkötő rész más NAD+-kötő enzimektől eltérően köti a NAD+-ot. A NAD+-gyűrűhöz közeli aminosavak helyzete alapján a Glu268 a vízen keresztül általános bázisként működik. Az Asn169 amidos és a Cys302 peptidnitrogénje az oxianiont a hidridtranszfer előtt tetraéderes átmeneti állapotban tartja. A Glu487 a szubsztrátkötő hellyel az Arg264-en és Arg475-ön keresztül történő közvetett kölcsönhatásai miatt fontos.[8]
Funkció
[szerkesztés]A mitokondriális aldehid-dehidrogenáz az aldehid-dehidrogenázok családjába tartozik, melyek az acetaldehid ecetsavvá alakulását katalizálják. Ez az alkoholmetabolizmus fő oxidatív útjának második enzimje. A humán ALDH2 az ALDH1-hez képest különösen hatékony az acetaldehiden.[9]
Ezenkívül az ALDH2 véd az oxidatív stressz ellen.[10]
Klinikai jelentősége
[szerkesztés]Az ALDH2-diszfunkció számos humán betegséghez, például szív- és érrendszeri, neurodegeneratív betegségekhez, diabéteszhez, stroke-hoz és rákhoz járulhat hozzá. 2014-ben Chen et al. kimutatták az ALDH2-diszfunkció összefüggését a Fanconi-anémiával, a fájdalommal, az osteoporosisszal és az öregedéssel.[11] Egy japán populációban végzett esettanulmány kimutatta, hogy az ALDH2-aktivitás csökkenése befolyásolja a késői Alzheimer-kór kockázatát.[10]
A legtöbb európai ember két normál ALDH2-másolattal rendelkezik, a kelet-ázsiaiak mintegy 50%-a egy normál és egy inaktív izoenzimet kódoló variáns (ALDH2*2, rs671) ALDH2-másolattal. A japán népesség esetén ez a variáns allél lizint kódol glutaminsav helyett a 487. helyen, az acetaldehid ecetsavvá oxidálásában teljesen inaktív fehérjét kódolva.[12] A teljes japán népesség 57%-a a normál allélre homozigóta, 40% heterozigóta a variáns allélre, 3% homozigóta a variáns allélre.[12] Mivel az ALDH2 tetramerként áll össze és működik, és mind a 4 rész szükséges az acetaldehid oxidálására, a heterozigóták ALDH2-aktivitása csekély.[13] Így a heterozigóta vagy a variáns allélre homozigóta emberek az etanolt normálisan alakítják acetaldehiddé, de az acetaldehidet kevéssé bontják, így az alkohol számos káros hatásának jobban kitettek, ilyenek például a vérben és szövetekben átmenetileg megnövekvő acetaldehidszint, a pirulás, az urticaria, a szisztémás dermatitis és az alkoholindukált légzési reakciók, például a rhinitis és az asztmás bronchoconstrictio.[14] Az allergiaszerű tünetek nem klasszikus IgE-hez vagy T-sejthez kapcsolódó allergénindukált reakciók, hanem az acetaldehid hisztaminfelszabadítás-stimulációja miatt történnek, mely feltehetően ezeket mediálja, általában 30–60 perccel az alkoholbevitel után történnek, és előfordulhatnak más ázsiai vagy nem ázsiai emberekben is, akik kevésbé képesek az etanolból keletkező acetaldehidet ecetsavvá bontani, vagy túl gyorsan bontják az etanolt az ALDH2 általi feldolgozáshoz.[14][15]
A kelet-ázsiaiakban gyakrabban előforduló akut alkoholmérgezésről többször kimutatták, hogy az ALDH2*2 izoenzim kisebb aktivitása okozza.[3] Ennek jelentősen eltérő koenzimkötő helye van.[16][17] Az 1980-as években jelentősen megnőtt a japán alkoholisták száma, akik a domináns ALDH2*2 mutáció hatásai okozta csökkent alkoholizmushajlam ellenére is sok alkoholt ittak.[18] Ez is igazolja, hogy még az alkoholizmusra legkevésbé hajlamosak esetén is jelen van az ivásra hajlamosító társadalmi nyomás.[18]
Az ALDH2-aktivátor Alda-1 (N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-2,6-diklórbenzamid) csökkenti a szívinfarktus általi ischaemia okozta szívsérülést.[19]
Kölcsönhatások
[szerkesztés]Az ALDH2 kölcsönhat a GroEL-lel.[20]
Jegyzetek
[szerkesztés]- ↑ Yoshida A, Ikawa M, Hsu LC, Tani K (1985). „Molecular abnormality and cDNA cloning of human aldehyde dehydrogenases”. Alcohol 2 (1), 103–6. o. DOI:10.1016/0741-8329(85)90024-2. PMID 4015823.
- ↑ Hsu LC, Tani K, Fujiyoshi T, Kurachi K, Yoshida A (1985. június 1.). „Cloning of cDNAs for human aldehyde dehydrogenases 1 and 2”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 82 (11), 3771–5. o. DOI:10.1073/pnas.82.11.3771. PMID 2987944. PMC 397869.
- ↑ a b Entrez Gene: ALDH2 aldehyde dehydrogenase 2 family (mitochondrial)
- ↑ Seitz HK, Meier P (2007). „The role of acetaldehyde in upper digestive tract cancer in alcoholics”. Transl Res 149 (6), 293–7. o. DOI:10.1016/j.trsl.2006.12.002. PMID 17543846.
- ↑ Hsu LC, Bendel RE, Yoshida A (1988. január 1.). „Genomic structure of the human mitochondrial aldehyde dehydrogenase gene”. Genomics 2 (1), 57–65. o. DOI:10.1016/0888-7543(88)90109-7. PMID 2838413.
- ↑ van Warmerdam, T.: YourBioHelper.com. [2021. december 19-i dátummal az eredetiből archiválva].
- ↑ González-Segura L, Ho KK, Perez-Miller S, Weiner H, Hurley TD (2013. február 1.). „Catalytic contribution of threonine 244 in human ALDH2”. Chemico-Biological Interactions 202 (1–3), 32–40. o. DOI:10.1016/j.cbi.2012.12.009. PMID 23295226. PMC 3602351.
- ↑ Steinmetz CG, Xie P, Weiner H, Hurley TD (1997. május 1.). „Structure of mitochondrial aldehyde dehydrogenase: the genetic component of ethanol aversion”. Structure 5 (5), 701–11. o. DOI:10.1016/s0969-2126(97)00224-4. PMID 9195888.
- ↑ Wang, MF (2009. március 16.). „Substrate specificity of human and yeast aldehyde dehydrogenases.”. Chemico-biological Interactions 178 (1–3), 36–9. o. DOI:10.1016/j.cbi.2008.10.002. PMID 18983993.
- ↑ a b Ohta S, Ohsawa I, Kamino K, Ando F, Shimokata H (2004. április 1.). „Mitochondrial ALDH2 deficiency as an oxidative stress”. Annals of the New York Academy of Sciences 1011 (1), 36–44. o. DOI:10.1196/annals.1293.004. PMID 15126281.
- ↑ Chen, C. H. (2014). „Targeting Aldehyde Dehydrogenase 2: New Therapeutic Opportunities”. Physiological Reviews 94 (1), 1–34. o. DOI:10.1152/physrev.00017.2013. PMID 24382882. PMC 3929114.
- ↑ a b Takao A, Shimoda T, Kohno S, Asai S, Harda S (1998. május 1.). „Correlation between alcohol-induced asthma and acetaldehyde dehydrogenase-2 genotype”. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 101 (5), 576–80. o. DOI:10.1016/S0091-6749(98)70162-9. PMID 9600491.
- ↑ Koppaka V, Thompson DC, Chen Y, Ellermann M, Nicolaou KC, Juvonen RO, Petersen D, Deitrich RA, Hurley TD, Vasiliou V (2012. július 1.). „Aldehyde dehydrogenase inhibitors: a comprehensive review of the pharmacology, mechanism of action, substrate specificity, and clinical application”. Pharmacological Reviews 64 (3), 520–39. o. DOI:10.1124/pr.111.005538. PMID 22544865. PMC 3400832.
- ↑ a b Adams KE, Rans TS (2013. december 1.). „Adverse reactions to alcohol and alcoholic beverages”. Annals of Allergy, Asthma & Immunology 111 (6), 439–45. o. DOI:10.1016/j.anai.2013.09.016. PMID 24267355.
- ↑ Linneberg A, Gonzalez-Quintela A, Vidal C, Jørgensen T, Fenger M, Hansen T, Pedersen O, Husemoen LL (2010. január 1.). „Genetic determinants of both ethanol and acetaldehyde metabolism influence alcohol hypersensitivity and drinking behaviour among Scandinavians”. Clinical and Experimental Allergy 40 (1), 123–30. o. DOI:10.1111/j.1365-2222.2009.03398.x. PMID 20205700.
- ↑ Larson HN, Weiner H, Hurley TD (2005. augusztus 1.). „Disruption of the coenzyme binding site and dimer interface revealed in the crystal structure of mitochondrial aldehyde dehydrogenase "Asian" variant”. The Journal of Biological Chemistry 280 (34), 30550–6. o. DOI:10.1074/jbc.M502345200. PMID 15983043. PMC 1262676.
- ↑ Chang, Hsin-Yu: Dionysian Mysteries The Aldehyde Dehydrogenase (aldh) Family. InterPro Protein Focus , 2014. május 1.
- ↑ a b Higuchi S, Matsushita S, Imazeki H, Kinoshita T, Takagi S, Kono H (1994. március 1.). „Aldehyde dehydrogenase genotypes in Japanese alcoholics”. Lancet 343 (8899), 741–2. o. DOI:10.1016/S0140-6736(94)91629-2. PMID 7907720.
- ↑ Chen CH, Budas GR, Churchill EN, Disatnik MH, Hurley TD, Mochly-Rosen D (2008. szeptember 1.). „Activation of aldehyde dehydrogenase-2 reduces ischemic damage to the heart”. Science 321 (5895), 1493–5. o. DOI:10.1126/science.1158554. PMID 18787169. PMC 2741612.
- ↑ Lee KH, Kim HS, Jeong HS, Lee YS (2002. október 1.). „Chaperonin GroESL mediates the protein folding of human liver mitochondrial aldehyde dehydrogenase in Escherichia coli”. Biochemical and Biophysical Research Communications 298 (2), 216–24. o. DOI:10.1016/S0006-291X(02)02423-3. PMID 12387818.
Fordítás
[szerkesztés]Ez a szócikk részben vagy egészben az ALDH2 című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.
Források
[szerkesztés]- Yoshida A (1992). „Molecular genetics of human aldehyde dehydrogenase”. Pharmacogenetics 2 (4), 139–47. o. DOI:10.1097/00008571-199208000-00001. PMID 1306115.
- Chao YC, Liou SR, Tsai SF, Yin SJ (1993). „Dominance of the mutant ALDH2(2) allele in the expression of human stomach aldehyde dehydrogenase-2 activity”. Proc. Natl. Sci. Counc. Repub. China B 17 (3), 98–102. o. PMID 8290656.
- Crabb DW, Edenberg HJ, Bosron WF, Li TK (1989). „Genotypes for aldehyde dehydrogenase deficiency and alcohol sensitivity. The inactive ALDH2(2) allele is dominant”. J. Clin. Invest. 83 (1), 314–6. o. DOI:10.1172/JCI113875. PMID 2562960. PMC 303676.
- Hsu LC, Bendel RE, Yoshida A (1988). „Genomic structure of the human mitochondrial aldehyde dehydrogenase gene”. Genomics 2 (1), 57–65. o. DOI:10.1016/0888-7543(88)90109-7. PMID 2838413.
- Hsu LC, Tani K, Fujiyoshi T, Kurachi K, Yoshida A (1985). „Cloning of cDNAs for human aldehyde dehydrogenases 1 and 2”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82 (11), 3771–5. o. DOI:10.1073/pnas.82.11.3771. PMID 2987944. PMC 397869.
- Braun T, Grzeschik KH, Bober E, Singh S, Agarwal DP, Goedde HW (1986). „The structural gene for the mitochondrial aldehyde dehydrogenase maps to human chromosome 12”. Hum. Genet. 73 (4), 365–7. o. DOI:10.1007/BF00279102. PMID 3017845.
- Braun T, Bober E, Singh S, Agarwal DP, Goedde HW (1987). „Isolation and sequence analysis of a full length cDNA clone coding for human mitochondrial aldehyde dehydrogenase”. Nucleic Acids Res. 15 (7), 3179. o. DOI:10.1093/nar/15.7.3179. PMID 3562250. PMC 340920.
- Braun T, Bober E, Singh S, Agarwal DP, Goedde HW (1987). „Evidence for a signal peptide at the amino-terminal end of human mitochondrial aldehyde dehydrogenase”. FEBS Lett. 215 (2), 233–6. o. DOI:10.1016/0014-5793(87)80152-7. PMID 3582651.
- Agarwal DP, Goedde HW (1987). „Human aldehyde dehydrogenase isozymes and alcohol sensitivity”. Isozymes Curr. Top. Biol. Med. Res. 16, 21–48. o. PMID 3610592.
- Hempel J, Höög JO, Jörnvall H (1987). „Mitochondrial aldehyde dehydrogenase. Homology of putative targeting sequence to that of carbamyl phosphate synthetase I revealed by correlation of cDNA and protein data”. FEBS Lett. 222 (1), 95–8. o. DOI:10.1016/0014-5793(87)80198-9. PMID 3653404.
- Yoshida A, Ikawa M, Hsu LC, Tani K (1985). „Molecular abnormality and cDNA cloning of human aldehyde dehydrogenases”. Alcohol 2 (1), 103–6. o. DOI:10.1016/0741-8329(85)90024-2. PMID 4015823.
- Hempel J, Kaiser R, Jörnvall H (1985). „Mitochondrial aldehyde dehydrogenase from human liver. Primary structure, differences in relation to the cytosolic enzyme, and functional correlations”. Eur. J. Biochem. 153 (1), 13–28. o. DOI:10.1111/j.1432-1033.1985.tb09260.x. PMID 4065146.
- Yoshida A, Huang IY, Ikawa M (1984). „Molecular abnormality of an inactive aldehyde dehydrogenase variant commonly found in Orientals”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 81 (1), 258–61. o. DOI:10.1073/pnas.81.1.258. PMID 6582480. PMC 344651.
- Xiao Q, Weiner H, Johnston T, Crabb DW (1995). „The aldehyde dehydrogenase ALDH2*2 allele exhibits dominance over ALDH2*1 in transduced HeLa cells”. J. Clin. Invest. 96 (5), 2180–6. o. DOI:10.1172/JCI118272. PMID 7593603. PMC 185867.
- Maruyama K, Sugano S (1994). „Oligo-capping: a simple method to replace the cap structure of eukaryotic mRNAs with oligoribonucleotides”. Gene 138 (1–2), 171–4. o. DOI:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
- Novoradovsky A, Tsai SJ, Goldfarb L, Peterson R, Long JC, Goldman D (1995). „Mitochondrial aldehyde dehydrogenase polymorphism in Asian and American Indian populations: detection of new ALDH2 alleles”. Alcohol. Clin. Exp. Res. 19 (5), 1105–10. o. DOI:10.1111/j.1530-0277.1995.tb01587.x. PMID 8561277.
- Xiao Q, Weiner H, Crabb DW (1996). „The mutation in the mitochondrial aldehyde dehydrogenase (ALDH2) gene responsible for alcohol-induced flushing increases turnover of the enzyme tetramers in a dominant fashion”. J. Clin. Invest. 98 (9), 2027–32. o. DOI:10.1172/JCI119007. PMID 8903321. PMC 507646.
További információk
[szerkesztés]
- ALDH2 protein, human a U.S. National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) honlapján
- Humán ALDH2 genombeli helye és ALDH2 géninformációs lap a UCSC Genome Browserben.