Középiskolai pályafutását szülőállamában, Texasban töltötte, a 2013-as végzős osztály egyik legjobbjának és legjobb erőcsatárának tekintve.[1][2] 2013 márciusában négy év alatt harmadjára is állami bajnok lett a Prestonwood Keresztény Akadémia színeiben. Utolsó évében a Kentucky Wildcats-t választotta egyetemi csapatának. Egyike volt a Naismith Év egyetemi játékosa díj jelöltjeinek.[3] Bekerült az AP és az NABC All-American csapataiba is, illetve az SEC főcsoport legjobbjai közé és legjobb újoncának is megválasztották.
A 2014-es NBA-drafton a hetedik helyen választotta ki a Los Angeles Lakers.[4] Bemutatkozása során megsérült, ki kellett hagynia a szezonja fennmaradó részét.[5] Ugyan jól játszott, Laker-pályafutása nagy részét csereként játszotta, az erőcsatár vagy center posztokban.[6] Szerződése lejárta után a Lakers úgy döntött, hogy nem tartja meg Randle-t, aki a New Orleans Pelicans csapatával írt alá.[7][8] Első szezonja végén úgy döntött, nem használja ki lehetőségét szerződése második évének aktiválására, inkább a New York Knicks-hez szerződött.[9][10] Itt lett igazán sikeres Randle, 2021-ben megválasztották a liga legtöbbet fejlődött játékosának,[11] miután a rájátszásba vezette New York csapatát és karrierje során először All Star is lett, amely elismerést később még kétszer megkapott. 2022-ben ismét súlyos sérülést szenvedett, aminek következtében ki kellett hagynia a szezon hátralevő részét.[12]