Herespecifikus erősítőmag
| Herespecifikus erősítőmag | |
| Azonosítók | |
| Jel | TESCO |
| Egyéb adatok | |
| Lokusz | 17. krom. q24.3 |
A herespecifikus Sox9-erősítőmag (TESCO) a TESCO gén által kifejezett fehérje.[1] Az SRY indítja el transzkripcióját, amit Zhao et al. 2014-ben TESCO–luciferáz assay-vel kimutattak.[2] Ehhez annak poliQ-szakasza szükséges, ennek eltávolításakor (például gSryΔQ, gSRYΔBQ stb.) esetén nem történik TESCO-jelző-indukálás. Ezt ektópiás VP16 TAD helyre tudja állítani – a gSryΔQ+VP és +ChVP is képesek a TESCO-jelző indukálására. A gSryΔQ+PVP jobban képes ezenkívül transzaktivációra, mint a gSry, a gSryΔQ+VP vagy ΔChVP. A rövidített poliQ-domén az SRY-t stabilizálja, és transzaktiválja a TESCO-jelzőt.[2] Feltehetően a humán és a kecske-TAD képesek kötni az egér-TESCO-hoz az állandósult HMG boxon keresztül, és Zhao et al. szerint ennek oka az, hogy egy rágcsálóban a poliQ-domén megszerzése a TAD-adó partnert redundánssá, fölössé tette, így az SRY képessége ilyen partner aktiválására megszűnt. Ezt támasztja alá az is, hogy a poliQ-szakasz lehetővé teszi a változások számának máshol történő növekedését.[2]
Sejtrendezéskor a magzati ATAC-szakasz-jelt a TESCO körül feltehetően jelző transzgén okozhatja.[3]
Elnevezés
[szerkesztés]A TESCO rövidítés a TES Core rövidítése, ahol a TES a Testis-specific Enhancer of Sox9 rövidítése.[4]
Funkció
[szerkesztés]A TESCO a SOX9 herespecifikus erősítőjének magja. A SOX9 által kódolt fehérje expresszióját növeli.[5] XX kromoszómájú emlősökben hereképződést okoz a Wilms-tumor 1 (WT1) gén ZF4 cinkujjat érintő, 2020-ban felfedezett funkcióvesztéses változatai esetén.[5] Ennek oka Eozenou et al. szerint a mutáns WT1 és a β-katenin nem megfelelő kölcsönhatása.[5] A WT1p.Arg495Gly mutáns WT1 fehérje jelentősen nagyobb mértékben kifejeződik a TESCO GATA4/FOG2-vel és NR5A1-gyel együtt történő aktivációja esetén.[5]
A TESCO–SRY-kötés Sertoli-sejt-specifikus a magzati heréket létrehozó, a sejtkommunikációt, -vándorlást és -differenciációt mediáló génszabályzó hálózatot aktivál.[6]
A TESCO deléciója egerekben mintegy 50%-kal csökkenti a Sox9 expresszióját, de ivarfordulást nem okoz, így hatása nem kizárólagos:[7] Gonen et al. gonádhisztológiai és markerexpressziós vizsgálatokat végeztek 12,5 napos egérembrióban, az ivari vezetékek kialakulásakor és a Sox9-expresszió maximumán. A TESCO-/- XY és XX embriók nem mutatnak diszmorfológiára, ivarfordulásra vagy hibás gametogenezisre utaló hisztológiai jeleket.[7]
A Sox9-TESCO és az SRY aktivitásának csökkenése együtt ivarfordulást okoz egérben.[8]
Inhibitorai
[szerkesztés]Az érett petefészekben a TESCO-t a FOXL2 és az ESR1 inhibeálják.[9] A FOXL2 gátolja a TESCO-szabályzóelem SF1, SOX9/SF1 vagy SRY/SF1 általi aktivációját in vitro.[9] Az ESR1 nem képes önmagában represszálni a TESCO-szabályzóelemet, de a FOXL2-vel együtt szinergista repressziót okoz, amit Uhlenhaut et al. kimutattak. Ezt feltételezett villa- és ösztrogénreceptor- (ERE-) kötőhelyeknek tulajdonították, ezek mutációi nem csökkentették a repressziót átmeneti transzfekciós assay-kben. Ezenkívül feltételezték mutáns TESCO-elemek expresszióját a represszió csökkenése esetén, amely azonban szintén aktiváló faktorok, például SF1 és SOX8 jelenlétét igényelte, melyek kis mennyiségben megtalálhatók érett petefészekben.[9]
Kölcsönhatások
[szerkesztés]A TESCO az alábbi fehérjékkel kölcsönhat:
Jegyzetek
[szerkesztés]- ↑ Entry – *608160 – SRY-BOX 9; SOX9 – OMIM. Mendeli öröklődés emberben adatbázis . (Hozzáférés: 2024. január 13.)
- ↑ a b c Zhao L, Ng FT, Davidson T-L, Longmuss E, Urschitz J, Elston M, Moisvadi S, Bowles J, Koopman P (2014. július 29.). „Structure–function analysis of mouse Sry reveals dual essential roles of the C-terminal polyglutamine tract in sex determination” 111 (32), 11768–11773. o. DOI:10.1073/pnas.1400666111.
- ↑ a b c Lindeman RE, Murphy MW, Agrimson KS, Gewiss RL, Bardwell VJ, Gearhart MD, Zarkower D (2021. június 7.). „The conserved sex regulator DMRT1 recruits SOX9 in sexual cell fate reprogramming”. Nucleic Acids Res 49 (11), 6144–6164. o. DOI:10.1093/nar/gkab448. (Hozzáférés: 2024. február 5.)
- ↑ a b Terao M, Ogawa Y, Takada S, Kajitani R, Okuno M, Mochimaru Y, Matsuoka K, Itoh T, Toyoda A, Kono T, Jogahara T, Mizushima S, Kuroiwa A (2022. november 28.). „Turnover of mammal sex chromosomes in the Sry-deficient Amami spiny rat is due to male-specific upregulation of Sox9”. Proc Natl Acad Sci USA 119 (49), e2211574119. o. DOI:10.1073/pnas.2211574119. (Hozzáférés: 2024. február 6.)
- ↑ a b c d e f Eozenou C, Gonen N, Touzon MS, Jorgensen A, Yatsenko SA, Fusee L, Kamel AK, Gellén B, Guercio G, Singh P, Witchel S, Berman AJ, Mainpal R, Totonchi M, Meybodi AM, Askari M, Merel-Chali T, Bignon-Topalovic J, Migale R, Costanzo M, Marino R, Ramirez P, Garrido NP, Berensztein E, Mekkawy MK, Schimenti JC, Bertalan R, Mazen I, McElreavey K, Belgorosky A, Lovell-Badge R, Rajkovic A, Bashamboo A (2020. június 3.). „Testis formation in XX individuals resulting from novel pathogenic variants in Wilms’ tumor 1 (WT1) gene”. Proc Natl Acad Sci USA 117 (24), 13680–13688. o. DOI:10.1073/pnas.1921676117. (Hozzáférés: 2024. február 6.)
- ↑ Chen Y-S, Racca JD, Sequeira PW, Phillips NB, Weiss MA (2013. július 30.). „Microsatellite-encoded domain in rodent Sry functions as a genetic capacitor to enable the rapid evolution of biological novelty”. Proc Natl Acad Sci USA 110 (33), E3061–E3070. o. DOI:10.1073/pnas.13007860110. (Hozzáférés: 2024. február 6.)
- ↑ a b Gonen N, Quinn A, O'Neill HC, Lovell-Badge R (2017. január 3.). „Normal Levels of Sox9 Expression in the Developing Mouse Testis Depend on the TES/TESCO Enhancer, but This Does Not Act Alone”. PLoS Genet 13 (1), e1006520. o. DOI:10.1371/journal.pgen.1006520. (Hozzáférés: 2024. február 6.), korrigálva: Gonen N, Quinn A, O'Neill HC, Lovell-Badge R (2017. február 1.). „Correction: Normal Levels of Sox9 Expression in the Developing Mouse Testis Depend on the TES/TESCO Enhancer, but This Does Not Act Alone”. PLoS Genet 13 (2), e1006584. o. DOI:doi.org/10.1371/journal.pgen.1006584. (Hozzáférés: 2024. február 6.)
- ↑ Zhao L, Quinn A, Ng ET, Veyrunes F, Koopman P (2017. február 3.). „Reduced Activity of SRY and its Target Enhancer Sox9-TESCO in a Mouse Species with X*Y Sex Reversal”. Sci Rep 2017 (7), 41378. o. DOI:10.1038/srep41378. PMID 28155866. PMC 5290746. (Hozzáférés: 2024. február 29.)
- ↑ a b c d e f Uhlenhaut NH, Jakob S, Anlag K, Eisenberger T, Sekido R, Kress J, Treier A-C, Klugmann C, Klasen C, Holter NI, Riethmacher D, Schütz G, Cooney AJ, Lovell-Badge R, Treier M. „Somatic sex reprogramming of adult ovaries to testes by FOXL2 ablation”. Cell 139 (6). DOI:10.1016/j.cell.2009.11.021. PMID 20005806.
- ↑ Harris A, Siggers P, Corrochano S, Warr N, Sagar D, Grimes DT, Suzuki M, Burdine RD, Cong F, Koo B-K, Clevers H, Stévant I, Nef S, Wells S, Brauner R, Rhouma B, Belguith N, Eozenou C, Bignon-Topalovic J, Bashamboo A, McElreavey K, Greenfield A (2018. május 22.). „ZNRF3 functions in mammalian sex determination by inhibiting canonical WNT signaling”. Proc Natl Acad Sci U S A 115 (21), 5474–5479. o. DOI:10.1073/pnas.1801223115.
