Eldekalcitol
| |||
| Eldekalcitol | |||
| IUPAC-név | |||
| (1S,2S,3S,5Z,7E)-2-(3-Hidroxipropoxi)-9,10-szekokoleszta-5,7,10-trién-1,3,25-triol | |||
| Kémiai azonosítók | |||
| CAS-szám | 104121-92-8 | ||
| PubChem | 6438982 | ||
| ChemSpider | 4943418 | ||
| |||
| InChIKey | FZEXGDDBXLBRTD-SJSKTVLPSA-N | ||
| UNII | I2JP8UE90H | ||
| Kémiai és fizikai tulajdonságok | |||
| Kémiai képlet | C30H50O5 | ||
| Moláris tömeg | 490,715 g/mol | ||
Az eldekalcitol széles körben alkalmazott gyógyszer csontritkulás (oszteoporózis) kezelésére Japánban.[1] A D-vitamin analógjának tekinthető.[2] A csontritkulás az idősebb populáció gyakori betegségének számít, amely több mint 200 millió embert érint.[1] A betegség velejárója a csökkenő csontsűrűség, amelynek eredménye gyakran csonttörés, ami mozgáskorlátozottsághoz vezethet. Ez a betegség elsősorban a fejlett országokra jellemző, ahol az átlagos élettartam magas.
Felfedezése
[szerkesztés]Az eldekalcitol originátora a japán Chungai Pharmaceutical/Roche, amely a Taisho Pharmaceutical Holdings and Chungai Pharmaceutical része. A gyógyszer kereskedelmi neve Edirol, a Chemical Abstract Service (CAS) regisztrációs száma pedig 104121-92-8. Japánban 2011 januárjában engedélyezték a készítményt. A japán Egészségügyi, Munkaügyi és Népjóléti Minisztérium adta ki az engedélyt az Edirol alkalmazására csontritkulás terápiájában.[3]
Hatása
[szerkesztés]Az eldekalcitol a D-vitamin analógjának tekinthető, klinikai vizsgálatok alapján jelentősen csökkenti a kalcium reabszorpcióját a csontokból, ezáltal növekszik a csontok ásványianyag-tartalma és fokozódik a kalcium abszorpciója a bélrendszerből.[4] Állatkísérletek alapján az eldekalcitol gátolja a csontfaló sejteket, csökkentve a csontok leépülését, azonban a csontképző sejtek továbbra is aktívan működhetnek.[5] Szemben más D-vitamin analógokkal, az eldekalcitol előnye, hogy nem csökkenti szignifikánsan a parathormon szintjét.[6] A csont ásványianyag-tartalma növekszik az eldekalcitol hatására, egyúttal a csont szilárdsága is növekszik. Az eldekalcitol reabszorpciócsökkentő hatását a csont reabszorpciós markerek vizsgálatával igazolták. Az eldekalcitol jobban elősegíti a corticalis csontok képződését, mint más D-vitamin analógok, például az alfakalcidol.[7] Előnytelen hatása, hogy megnövekedik a kalciumszint a vérben és a vizeletben is. Az abnormálisan magas kalciumszint hiperkalcémiához vezethet. Egy japán tanulmány szerint 1492 alanyból 33 férfi páciensnél jelentkezett ez a mellékhatás.[8]
Csontritkulás kezelése
[szerkesztés]Az eldekalcitol használható hipokalcémia és csontritkulás terápiájában. A kalcium felszívódása megnövekedik az eldekalcitol hatására a bélrendszerből, ami előnyös az alacsony kalciumszint esetén. Ennek a hatásnak köszönhetően az eldekalcitol kiválóan alkalmazható a csontritkulás terápiájában. Az idősebb populációban a csontritkulás elsősorban a nőket érinti a menopauza után.[9] Megnövekedik a csonttörések esélye, elsősorban a csigolyák, a csípőcsont és a csuklócsontok törése. Az egészséges csontozat megtartása függ a vér kalciumszintjétől. A csontképző sejtek a megfelelő kalciumszint esetén elraktározzák a csontokba a kalciumot, ezzel szemben a csontfaló sejtek felhasználják ezeket a raktárakat, ha alacsony a vér kalciumszintje. A D-vitamin aktív metabolitja, a kalcitriol a kalcitriolreceptorokon hatva befolyásolja a kalciumfelszívódást. Az új D-vitamin analógok, mint az eldekalcitol is, hatásosabbak a csontritkulás és -törések (pl. csigolya és csuklócsont) megelőzésében, mint a kalcitriol.[10]
Hatásmechanizmus
[szerkesztés]Az eldekalcitol a szervezetben a D-vitaminreceptorokhoz kötődik és ennek hatására fokozódik a kalcium abszorpciójára. Receptoraffinitása 2,7-szer nagyobb, mint a kalcitriolé. Az eldekalcitol gyorsan felszívódik, felezési ideje több, mint 8 óra.[1]
Dózis
[szerkesztés]Az eldekalcitol orális adagolású gyógyszer. Humán vizsgálatokban egészséges férfi önkénteseknek napi egyszer 0,1 és 1,0 mikrogrammos dózisban adagolva csontsűrűség-növekedést mutattak ki. Japánban a vegyület terápiás dózisát 0,5-0,75 mikrogrammnak állapították meg.[3]
Kémia
[szerkesztés]Az eldekalcitol egy D3-vitaminszármazék, a kalcitriol analógja, molekulatömege 490,71 gramm/mol. Az előállításának első lépése a koleszterin egyszerű Oppenauer-oxidációja, amely egy énon származékot eredményez. A következő lépésben 5,6-diciano-2,3-diklór-1,4-benzokinonnal (DDQ) történő oxidációjával dienon keletkezik. A nátrium-etoxid hozzáadása elősegíti az énon kettős kötésének vándorlását a B gyűrűbe, olefint eredményezve. Nátrium-borohidriddel a ketocsoport sztereoszelektív redukciója után ecetsav-anhidrid hozzáadásával azonnal védik az így keletkező hidroxilcsoportot. Ezután erélyesebb körülmények között N-brómszukcinimid (NBS) és azobisz(izobutironitril) (AIBN) hozzáadásával megtörténik a B-gyűrű dehidrogénezése. Az A-gyűrű telítetlen kötésének szelektív epoxidálása a következő feladat, egy egyedi „védő stratégia” elvégzése után. Az epoxid kötés kálium-terc-butoxid és 1,3-propándiol hatására felnyílik, így 3-hidroxi-propoxi-éter funkciós csoport keletkezik. Egy Amycolata autotrophica kultúra alkalmazásával történő átalakítás után, fény indukált termolízissel érhető el a termék, az eldekalcitol.[11] Az eldekalcitol szerkezeti adottságainak köszönhető, hogy 2,7-szer nagyobb affinitással kötődik a receptorokhoz, mint a kalcitriol. Számos D-vitamin származéknak ismert a parathormon gátló hatása, ezzel szemben az eldekalcitol csak gyenge hatást fejt ki a parathormonra, így kedvezőbb gyógyszernek minősül a csontritkulás kezelésére.[3]
Jegyzetek
[szerkesztés]- ↑ a b c Sanford, Mark (2011. szeptember 1.). „Eldecalcitol: A Review of its Use in the Treatment of Osteoporosis” (angol nyelven). Drugs 71 (13), 1755–1770. o. DOI:10.2165/11206790-000000000-00000. ISSN 0012-6667.
- ↑ Hatakeyama, Susumi, Kohei (2010. július 1.). „Synthesis and preliminary biological evaluation of 20-epi-eldecalcitol [20-epi-1α,25-dihydroxy-2β-(3-hydroxypropoxy)vitamin D3: 20-epi-ED-71]” (angol nyelven). The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 121 (1-2), 25–28. o. DOI:10.1016/j.jsbmb.2010.03.041.
- ↑ a b c Annual reports in medicinal chemistry. Volume 47. Desai, Manoj C–American Chemical Society. Division of Medicinal Chemistry. 2012. ISBN 9780123972149 Hozzáférés: 2019. június 24.
- ↑ Kawate, Hisaya, Masatoshi (2013. szeptember 1.). „Eldecalcitol for the treatment of osteoporosis” (angol nyelven). Clinical Interventions in Aging, 1313. o. DOI:10.2147/CIA.S49825. ISSN 1178-1998.
- ↑ Smith, Susan Y., Marilyne (2013. november 1.). „Eldecalcitol, a vitamin D analog, reduces bone turnover and increases trabecular and cortical bone mass, density, and strength in ovariectomized cynomolgus monkeys” (angol nyelven). Bone 57 (1), 116–122. o. DOI:10.1016/j.bone.2013.06.005.
- ↑ Harada, Suguru, Akiko (2010. július 1.). „Eldecalcitol is less effective in suppressing parathyroid hormone compared to calcitriol in vivo” (angol nyelven). The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 121 (1-2), 281–283. o. DOI:10.1016/j.jsbmb.2010.04.001.
- ↑ Nakamura, Toshitaka, Masao (2013. július 1.). „Eldecalcitol is more effective for the prevention of osteoporotic fractures than alfacalcidol” (angol nyelven). Journal of Bone and Mineral Metabolism 31 (4), 417–422. o. DOI:10.1007/s00774-012-0418-5. ISSN 0914-8779.
- ↑ Kondo, Satoshi, Yosuke (2019. március 1.). „The safety and effectiveness profile of eldecalcitol in a prospective, post-marketing observational study in Japanese male patients with osteoporosis” (angol nyelven). Journal of Bone and Mineral Metabolism 37 (2), 292–300. o. DOI:10.1007/s00774-018-0915-2. ISSN 0914-8779.
- ↑ Takada, Junichi, Kousuke (2016. december 1.). „Combined Use of Ibandronate and Eldecalcitol in Postmenopausal Japanese Women with Osteoporosis” (angol nyelven). Journal of Orthopaedic Surgery 24 (3), 362–366. o. DOI:10.1177/1602400318. ISSN 2309-4990.
- ↑ Matsumoto, Toshio, Yasufumi (2011. október 1.). „A new active vitamin D3 analog, eldecalcitol, prevents the risk of osteoporotic fractures — A randomized, active comparator, double-blind study” (angol nyelven). Bone 49 (4), 605–612. o. DOI:10.1016/j.bone.2011.07.011.
- ↑ Ding, Hong X., Subas M. (2013. június 1.). „Synthetic approaches to the 2011 new drugs” (angol nyelven). Bioorganic & Medicinal Chemistry 21 (11), 2795–2825. o. DOI:10.1016/j.bmc.2013.02.061.
Fordítás
[szerkesztés]Ez a szócikk részben vagy egészben az Eldecalcitol című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.