Nikopolidisz első csapata az Anagenniszi Artasz volt, 1989-ben igazolt át a Panathinaikószba, ahol türelemesen kivárta, amíg pályára lép. Főleg a lengyel kapus, Józef Wandzik tartalékja volt. Ezalatt három bajnoki címet (1990, 1991, 1995), három Görög Kupát (1993–1995) és két Görög Szuperkupát (1994, 1995) nyert a csapat. 1995-ben mutatkozott be a görög élvonalban, és azóta a legjobb kapusok közt tartják számon. Wandzikot 2000-ig nem tudta kiszorítani, de az 1996-os bajnoki címből már kivette a részét. A 2002–2003-as BL-idényben a negyeddöntőbe segítette a csapatot, ott a Barcelona verte ki őket 3–2-es összesítéssel.
Bár a szerződése utolsó évében (2004) a Panathinaikósz nagy fizetésemelést ajánlott fel Nikopolidisznek, ha hosszabbít, körülbelül félmillió eurónyit évenként, a kapus nem fogadta el azonnal az ajánlatot, amivel kétségeket ébresztett, hogy marad-e a csapatnál. A vezetőség ezt gyanúsnak találta, és úgy döntöttek, hogy akkor a kispadon fog ülni a 2003–04-es szezon második felében. A Panathinaikósz-drukkerek felháborodtak arra a hírre, hogy Nikopolidisz a fő rivális Olimbiakószhoz akarna igazolni. A tömeg annyira dühös volt, hogy kifütyülte a kapust a szezon végén, amikor felemelte a trófeát (a Panathinaikósz nyerte a bajnokságot).
Nikopolidisz a Euro 2004 után, évi 800 000 euróért az Olimbiakószhoz igazolt. Az piros-fehéreknél a 71-es mezt viselte, ami a születési évére utal. Miután aláírta a szerződését (ami 2007-ig tartott), közölte, hogy bár sose volt Olimbiakósz-drukker, a régi klubja olyan tisztességtelenül járt el, hogy szerinte nem erkölcsi kérdés, hogy hova igazol. 2006 tavaszán meg is nyerték a bajnokságot és a kupát. A 2010-11-es szezon végén bajnokként vonult vissza.
1999. augusztus 18-án mutatkozott be Salvador ellen. A 2004-es labdarúgó-Európa-bajnokságon minden meccsen védett, ahol 4 gólt kapott, de az egyenes kieséses szakaszban már egyet sem; ezért is lett a torna legjobb kapusa. Teljesítménye külön kiemelendő, hiszen a Panathinaikósz döntése miatt gyakorlatilag fél éve nem védett élesben. Igazán emlékezetes védése nem nagyon volt, főleg beadásokat, távoli lövéseket védett, ziccert keveset. Miután Theódorosz Zagorákisz visszavonult az EB után, ő lett a válogatott új csapatkapitánya. 90 meccsen játszott, ezzel ő a rekorder a válogatott kapusok között.
