Ugrás a tartalomhoz

6-foszfoglükonolaktonáz

Ellenőrzött
A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
6-foszfoglükonolaktonáz
A Trypanosoma brucei 6-foszfoglükonsavval komplexált 6-foszfoglükonolaktonáza[1]
A Trypanosoma brucei 6-foszfoglükonsavval komplexált 6-foszfoglükonolaktonáza[1]
Azonosítók
JelPGLS
HGNC8903
Entrez25796
OMIM604951
RefSeqNM_012088
UniProtO95336
Egyéb adatok
EC-szám3.1.1.31
Lokusz19. krom. p13.2

A 6-foszfoglükonolaktonáz (EC 3.1.1.31, röviden 6PGL, PGLS, szabályos név: 6-foszfo-d-glükono-1,5-lakton-laktonohidroláz) minden élőlényben megtalálható, a 6-foszfoglükonsav hidrolízisét a pentóz-foszfát út oxidatív részében katalizáló citoszolikus enzim:[2]

6-foszfo-d-glükono-1,5-lakton + H2O → 6-foszfo-d-glükonát

A 6PGL tercier szerkezete α/β-hidroláz-szerkezettel rendelkezik, ahol az aktív hely aminosavjai az α-hélixek gyűrűin találhatók. Az enzim szerkezete alapján e mechanizmus feltehetően az aktív helyen lévő hisztidin protontranszferjén alapul.[1] A 6PGL szelektíven katalizálja a δ-6-foszfoglükonolakton hidrolízisét, és nem hat a γ-izomerre.[3]

Hatásmechanizmus

[szerkesztés]

A 6-foszfoglükonolakton hidrolízise 6-foszfoglükonsavvá feltehetően a xilóz-izomerázhoz[4] és a ribóz-5-foszfát-izomerázhoz.[5][6] hasonlóan protontranszferrel kezdődik a gyűrű O5 atomjára A reakció a C5 észter hidroxilcsoportján kezdődik. Tetraéderes köztitermék keletkezése után az észterkötés eliminációja történik, ezt az aktív helyen lévő hisztidinről való protondonáció segíti. 2009-ig nem volt ismert, mely aminosav vesz részt a protontranszferben, mivel korábbi tanulmányok két lehetséges szubsztrátkonformációt is mutattak az aktív helyen, ahol az 5. oxigén az argininhez vagy a hisztidinhez proximális.[1] Molekuladinamikai szimulációkkal fedezték fel, hogy a protondonor a hisztidin, az arginin csak a foszfátcsoportot stabilizálja.[5] Az enzim-szubsztrát komplexet a karboxilát és a glicin aminjai is stabilizálják.[5]

A 6-foszfoglükonolakton hidrolízise 6PGL-lel.

Szerkezete

[szerkesztés]

A humán 6PGL 258 aminosavból áll, tömege 30 kDa. A citoszolban fiziológiás körülmények közt monomer.[7] Harmadlagos szerkezetében α/β-hidrolázszerkezet található, ahol a párhuzamos és antipárhuzamos β-redőket 8 α-hélix és 5 310-hélix veszi körül.[1] A harmadlagos szerkezetet az aszparaginsav és arginin közti sóhidak és az aromás oldalláncok kölcsönhatásai stabilizálják.[1] A Trypanosoma brucei 6PGL-a nem katalitikusan Zn2+-et köt, de ezt nem találták más fajok, például Thermotoga maritima and Vibrio cholerae esetén.[1]

Az emlősök és a Trypanosoma brucei 6-foszfoglükonolaktonáza 31,2%-ban hasonló, utóbbi tömege 31,1 kDa.[8] E szerkezeti különbségek felhasználhatók az emlős-6PGL-t nem, de a T. bruceiét célzó inhibitorok fejlesztésére.[8]

Biológiai funkció

[szerkesztés]

A 6-foszfoglükonolaktonáz a 6-foszfoglükonolakton 6-foszfoglükonsavvá alakítását katalizálja, a pentóz-foszfát út újabb köztitermékévé, melyben a glükóz ribulóz-5-foszfáttá alakul. A pentóz-foszfát-út oxidatív fázisa CO2-ot és két NADPH-t termel NADP+-ból. A végtermék, a ribulóz-5-foszfát a nem oxidatív pentóz-foszfát út során különböző molekulák, például nukleotidok, adenozin-trifoszfát és koenzim A termelésében hasznosul.[2]

A 6PGL-t a pentóz-foszfát útban megelőző enzim, a glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz kizárólag 6-foszfoglükono-δ-laktont termel. Azonban ez megnövekedett mennyisége esetén a stabilabb γ-formává izomerizálódik, melyet a 6PGL nem tud hidrolizálni, így a pentóz-foszfát út nem oxidatív fázisába nem tud továbbhaladni. A 6-foszfoglükono-δ-lakton hidrolízisével a 6PGL megakadályozza annak felgyülemlését és a γ-lakton keletkezését, mely a hozzáférhető glükóz szempontjából veszteség lenne.[3] A 6-foszfoglükonolaktont megtámadhatják sejtbeli nukleofilok, ezt az E. coliban expresszált fehérjék His-jelölt fehérjék α-N-6-foszfoglükonoilációja is jelzi,[9][10] és a 6-foszfoglükonolakton 6PGL általi hidrolízise megakadályozza a lakton felgyülemlését és a lakton és a sejt közti káros kölcsönhatásokat.[3]

Szerepe betegségekben

[szerkesztés]

A maláriaokozó Plasmodium berghei és Plasmodium falciparum kettős funkciójú enzimet kódolnak, melyek glükóz-6-foszfát-dehidrogenázként és 6-foszfoglükonolaktonázként is működnek, lehetővé téve a pentóz-foszfát út első 2 lépésének katalízisét.[11] E kétfunkciós enzimet gyógyszerrel kezelhető célként azonosították malária ellen,[12] és kis inhibitorainak nagy átvitelű vizsgálata olyan új vegyületek felfedezését okozta, melyek a malária ellen hatásos szerré alakíthatók.[13][14]

A 6-foszfoglükonolaktonáz részleges elégtelensége többek közt hemolitikus anémiát okozó autoszomális domináns betegség.[15]

Jegyzetek

[szerkesztés]
  1. ↑ a b c d e f Delarue M, Duclert-Savatier N, Miclet E, Haouz A, Giganti D, Ouazzani J, Lopez P, Nilges M, Stoven V (2007. február 1.). „Three dimensional structure and implications for the catalytic mechanism of 6-phosphogluconolactonase from Trypanosoma brucei”. Journal of Molecular Biology 366 (3), 868–81. o. DOI:10.1016/j.jmb.2006.11.063. PMID 17196981. 
  2. ↑ a b Berg, Jeremy. Biochemistry, Seventh, New York, NY: W. H. Freeman and Company, 600–601. o. (2012). ISBN 9781429229364 
  3. ↑ a b c Miclet E, Stoven V, Michels PA, Opperdoes FR, Lallemand JY, Duffieux F (2001. szeptember 1.). „NMR spectroscopic analysis of the first two steps of the pentose-phosphate pathway elucidates the role of 6-phosphogluconolactonase”. The Journal of Biological Chemistry 276 (37), 34840–6. o. DOI:10.1074/jbc.M105174200. PMID 11457850. 
  4. ↑ Whitlow M, Howard AJ, Finzel BC, Poulos TL, Winborne E, Gilliland GL (1991. március 1.). „A metal-mediated hydride shift mechanism for xylose isomerase based on the 1.6 A Streptomyces rubiginosus structures with xylitol and d-xylose”. Proteins 9 (3), 153–73. o. DOI:10.1002/prot.340090302. PMID 2006134. 
  5. ↑ a b c Duclert-Savatier N, Poggi L, Miclet E, Lopes P, Ouazzani J, Chevalier N, Nilges M, Delarue M, Stoven V (2009. május 1.). „Insights into the enzymatic mechanism of 6-phosphogluconolactonase from Trypanosoma brucei using structural data and molecular dynamics simulation”. Journal of Molecular Biology 388 (5), 1009–21. o. DOI:10.1016/j.jmb.2009.03.063. PMID 19345229. 
  6. ↑ Zhang RG, Andersson CE, Savchenko A, Skarina T, Evdokimova E, Beasley S, Arrowsmith CH, Edwards AM, Joachimiak A, Mowbray SL (2003. január 1.). „Structure of Escherichia coli ribose-5-phosphate isomerase: a ubiquitous enzyme of the pentose phosphate pathway and the Calvin cycle”. Structure 11 (1), 31–42. o. DOI:10.1016/S0969-2126(02)00933-4. PMID 12517338. PMC 2792023. 
  7. ↑ Collard F, Collet JF, Gerin I, Veiga-da-Cunha M, Van Schaftingen E (1999. október 1.). „Identification of the cDNA encoding human 6-phosphogluconolactonase, the enzyme catalyzing the second step of the pentose phosphate pathway(1)”. FEBS Letters 459 (2), 223–6. o. DOI:10.1016/S0014-5793(99)01247-8. PMID 10518023. 
  8. ↑ a b Tran AT, Sadet A, Calligari P, Lopes P, Ouazzani J, Sollogoub M, Miclet E, Abergel D (2018. december 4.). „Targeting the Pentose Phosphate Pathway: Characterization of a New 6PGL Inhibitor”. Biophys J 115 (11), 2114–2126. o. DOI:10.1016/j.bpj.2018.10.027. PMID 30467026. PMC 6289167. (Hozzáférés: 2023. december 17.) 
  9. ↑ Geoghegan KF, Dixon HB, Rosner PJ, Hoth LR, Lanzetti AJ, Borzilleri KA, Marr ES, Pezzullo LH, Martin LB, LeMotte PK, McColl AS, Kamath AV, Stroh JG (1999. február 1.). „Spontaneous α-N-6-phosphogluconoylation of a "His tag" in Escherichia coli: the cause of extra mass of 258 or 178 Da in fusion proteins”. Analytical Biochemistry 267 (1), 169–84. o. DOI:10.1006/abio.1998.2990. PMID 9918669. 
  10. ↑ Kim KM, Yi EC, Baker D, Zhang KY (2001. május 1.). „Post-translational modification of the N-terminal His tag interferes with the crystallization of the wild-type and mutant SH3 domains from chicken src tyrosine kinase”. Acta Crystallographica Section D 57 (Pt 5), 759–62. o. DOI:10.1107/s0907444901002918. PMID 11320329. 
  11. ↑ Clarke JL, Scopes DA, Sodeinde O, Mason PJ (2001. április 1.). „Glucose-6-phosphate dehydrogenase-6-phosphogluconolactonase. A novel bifunctional enzyme in malaria parasites”. European Journal of Biochemistry 268 (7), 2013–9. o. DOI:10.1046/j.1432-1327.2001.02078.x. PMID 11277923. 
  12. ↑ Allen SM, Lim EE, Jortzik E, Preuss J, Chua HH, MacRae JI, Rahlfs S, Haeussler K, Downton MT, McConville MJ, Becker K, Ralph SA (2015. október 1.). „Plasmodium falciparum glucose-6-phosphate dehydrogenase 6-phosphogluconolactonase is a potential drug target”. The FEBS Journal 282 (19), 3808–23. o. DOI:10.1111/febs.13380. PMID 26198663. 
  13. ↑ Preuss J, Hedrick M, Sergienko E, Pinkerton A, Mangravita-Novo A, Smith L, Marx C, Fischer E, Jortzik E, Rahlfs S, Becker K, Bode L (2012. július 1.). „High-throughput screening for small-molecule inhibitors of Plasmodium falciparum glucose-6-phosphate dehydrogenase 6-phosphogluconolactonase”. Journal of Biomolecular Screening 17 (6), 738–51. o. DOI:10.1177/1087057112442382. PMID 22496096. PMC 8765527. 
  14. ↑ Preuss J, Maloney P, Peddibhotla S, Hedrick MP, Hershberger P, Gosalia P, Milewski M, Li YL, Sugarman E, Hood B, Suyama E, Nguyen K, Vasile S, Sergienko E, Mangravita-Novo A, Vicchiarelli M, McAnally D, Smith LH, Roth GP, Diwan J, Chung TD, Jortzik E, Rahlfs S, Becker K, Pinkerton AB, Bode L (2012. augusztus 1.). „Discovery of a Plasmodium falciparum' glucose-6-phosphate dehydrogenase 6-phosphogluconolactonase inhibitor (R,Z)-N-((1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl)-2-(2-fluorobenzylidene)-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]thiazine-6-carboxamide (ML276) that reduces parasite growth in vitro” (angol nyelven). Journal of Medicinal Chemistry 55 (16), 7262–72. o. DOI:10.1021/jm300833h. PMID 22813531. PMC 3530835. 
  15. ↑ Beutler E, Kuhl W, Gelbart T (1985. június). „6-Phosphogluconolactonase deficiency, a hereditary erythrocyte enzyme deficiency: Possible interaction with glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency”. Proc Natl Acad Sci U.S.A 82 (11), 3876–3878. o. DOI:10.1073/pnas.82.11.3876. PMID 3858849. PMC 397891. (Hozzáférés: 2023. december 17.) 

Fordítás

[szerkesztés]

Ez a szócikk részben vagy egészben a(z) 6-phosphogluconolactonase című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

További információk

[szerkesztés]
A lap eredeti címe: „https://hu.wikipedia.org/w/index.php?title=6-foszfoglükonolaktonáz&oldid=27535249”