Ugrás a tartalomhoz

YAP1

Ellenőrzött
A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
YAP1
Azonosítók
JelYAP1, YAP, YAP65
Entrez10413
RefSeqNM_001130145
UniProtP46937
PDB2LAW
Egyéb adatok
Lokusz11. krom. q22.1

A YAP1 (yes-associated protein 1), más néven YAP vagy YAP65 egy fehérje, mely transzkripció-koregulátorként működik, mely a sejtproliferációban szerepet játszó gének transzkripcióját segíti, az apoptózis génjeit szupresszálja. A YAP1 a szervméretet, regenerációt és tumorgenezist szabályzó Hippo-szignálútvonal egyik komponense. A YAP1-et először a Yes1 és Src tirozinkinázok SH3 doménjével való asszociációs képessége révén azonosították.[1] A YAP1 onkogén, mely bizonyos humán rákokban felerősödik.[2][3]

Szerkezete

[szerkesztés]
YAP1-izoformák szerkezete

A YAP1 gén másolása megkönnyítette a WW domén, egy moduláris fehérjedomén azonosítását.[4][5][6] A YAP1 génnek két splicingizoformáját azonosították, a YAP1-1-et és a YAP1-2-t, melyek a WW domént tartalmazó 38 aminosav jelenlétében tértek el.[7][8] A WW doménen kívül a YAP1 moduláris szerkezete prolinban gazdag régiót tartalmaz az N-terminushoz közel, melyet TID (TEAD transzkripciós faktorral kölcsönható domén) követ.[9] Ezután az egy (YAP1-1 izoforma), illetve két (YAP1-2 izoforma) WW domén után van az SH3-BM (Src 3-as homológjához kötő motívum).[1][10] Ezután egy TAD (transzaktivációs domén) és egy PDZ doménhez kötődő motívum található.[11][12]

Funkció

[szerkesztés]

A YAP1 transzkripciós koaktivátor,[13] proliferációs és onkogén aktivitását a TEAD transzkripciósfaktor-családdal való asszociációja okozza,[9] mely erősíti a sejtnövekedést támogató géneket, és gátolja az apoptózist.[14] A YAP1 számos más funkciós partnerét azonosították, például a RUNX-ot.[13] SMAD fehérjéket,[15][16] p73-at,[17] ErbB4-et,[18][19] TPS3BP2-t,[20] LATS1/2-t,[21] PTPN14-et,[22] AMOT-okat,[23][24][25][26] és a ZO1/2-t.[27] A YAP1 és közeli paralógja, a TAZ (WWTR1) a Hippo-tumorszupresszor-útvonal fő effektorai.[28] Az útvonal aktiválásakor a YAP1 és a TAZ egyik szerinje foszforilálódik, és a citoplazmába helyezik 14-3-3 fehérjék.[28] Ha a Hippo-útvonal nem aktiválódik, a YAP1/TAZ a sejtmagba lép, és a génexpressziót szabályozzák.[28]

Számos gént szabályoz a YAP1, például a Birc2-t, a Birc5-öt, a kötőszövet-növekedési faktort (CTGF), az amfiregulint (AREG), a Cyr61-et, a Hoxa1-et és a Hoxc13-at.

A YAP/TAZ ezenkívül a mechanotranszdukciót a Hippo-szignálútvonaltól függetlenül szabályzó feszültségi faktorokként is működnek.[29]

Mivel a YAP és a TAZ transzkripciós koaktivátorok, nincs DNS-kötő doménjük. Ehelyett a sejtmagban a szekvenciaspecifikus TEAD1–4 transzkripciós faktorokkal szabályozzák a génexpressziót, melyek a Hippo-útvonal fő transzkripciós kimenetét közvetítik.[30] A YAP/TAZ- és a TEAD-interakció a TEAD/VGLL4-interakciót kompetitíven gátolja és aktívan felbontja, mely transzkripciós represszorként működik.[31] YAP-túlexpresszióval rendelkező egérmodellekben a TEAD-célgénexpresszió erősödése a sejtek megnövekedett tágulásához és szövettúlnövekedéshez vezetett.[32]

Szabályozás

[szerkesztés]

Biokémiai

[szerkesztés]
Baloldalt a szignálútvonal inaktív, így a YAP a transzkripcióhoz a sejtmagon lokalizálódik. Jobboldalt a szignálútvonal miatt a YAP a citoplazmán lokalizálódik, így nem történik transzkripció.

Biokémiai szinten a YAP a Hippo-szignálútvonal része, amely szabályozza, és ahol egy kinázkaszkád az „inaktivációját” eredményezi a TAZ-éval együtt.[33] E szignálkaszkádban a TAO-kinázok foszforilálják a Ste20-szerű kinázokat, az MST1/2-t az aktivációs ciklusuknál (MST1: Thr183, MST2: Thr180).[34][35] Az aktív MST1/2 foszforilálják a SAV1-et és a MOB1A/B-t, melyek a LATS1/2 felismerését és foszforilációját segítő kötőfehérjék.[36][37] A LATS1/2-t foszforilálhatja ezenkívül két MAP4K-csoport is.[38][39] A LATS1/2 ezután foszforilálja a YAP és TAZ fehérjéket, ezért azok a 14-3-3-hoz kötődnek, a YAP és TAZ citoplazmába kerülését okozva.[40] Az útvonal aktivációjának következménye a YAP/TAZ sejtmagba lépésének csökkenése.

Mechanotranszduktív

[szerkesztés]

Ezenkívül a YAP-ot mechanikailag is szabályozza például a sejten kívüli mátrix (ECM) ridegsége, a deformáció, a nyírófeszültség, az adhéziós terület, valamint a sejtvázintegritáson alapuló folyamatok.[41] E mechanikai lokalizációs jelenségek feltehetően a maglapulás okozta pórusméret-változás, a mechanoszenzitív magmembráni ioncsatornák, a mechanikai fehérjestabilitás vagy számos más tényező következményei.[41] E mechanikai tényezőket bizonyos ráksejtek okának is tartják a mag lágyulása és a magasabb ECM-ridegség miatt.[42][43][44] Ez alapján a ráksejtek maglágyulása a magok lapulását is segítheti erőhatásra, YAP-lokalizációt okozva, mely a túlexpressziót és a ráksejtek megnövekedett proliferációját is magyarázhatja.[45] Ezenkívül a tumorokban a megnövekedett integrinszignál miatt gyakori nagyobb ECM-ridegségű fenotípus[44] lapíthatja a sejtet és a sejtmagot, mely szintén magasabb magi YAP-lokalizációt okozhat. Hasonlóan ennek ellentétje bizonyos okok, például a lamin A túlexpressziója miatt csökkenti a YAP magi lokalizációját.[46][47]

Klinikai jelentősége

[szerkesztés]

Rák

[szerkesztés]

A YAP/TAZ-mediált transzkripciós aktivitás nem megfelelő szabályozása a nem megfelelő sejtnövekedés része, és a YAP- és TAZ-hiperaktiváció számos rákban megfigyelhető.[45][48][49] Így a YAP1 a rákkezelés célpontja lehet.[50]

Bár a YAP-ot protoonkogénként tartják számon, tumorszupresszorként is működhet sejttől függően.[51]

Gyógyszercélpontként

[szerkesztés]

A YAP1 onkogén új rákgyógyszerek célpontja lehet.[52] Kis molekulák is ismertek, melyek a YAP1-TEAD komplexet zavarják, vagy a WW-domének kötőfunkcióját akadályozzák meg.[53][54] E kis molekulák fontos vegyületek lehetnek a rákbetegek terápiájának fejlesztésére, akik túlexpresszált vagy túl sok YAP onkogénnel rendelkeznek.

Idegvédelem

[szerkesztés]

A Hippo/YAP idegvédő hatásokkal is rendelkezhet a vér–agy gát átlépésének megakadályozásával agyi ischaemiás–reperfúziós sérülés után.[55]

Mutációk

[szerkesztés]

A YAP1 gén heterozigóta funkcióvesztéses mutációit találták két családban jelentős szembeli eltérésekkel a szemen kívüli eltérésekkel és azok nélkül is, mint amilyenek a hallásvesztés, a bevágott ajkak, az értelmi eltérések és a vesebetegségek.[56]

Jegyzetek

[szerkesztés]
  1. ↑ a b (1994. augusztus 1.) „Yes-associated protein (YAP65) is a proline-rich phosphoprotein that binds to the SH3 domain of the Yes proto-oncogene product”. Oncogene 9 (8), 2145–52. o. PMID 8035999. 
  2. ↑ (2005. augusztus 1.) „The Hippo signaling pathway coordinately regulates cell proliferation and apoptosis by inactivating Yorkie, the Drosophila Homolog of YAP”. Cell 122 (3), 421–34. o. DOI:10.1016/j.cell.2005.06.007. PMID 16096061. 
  3. ↑ (2006. augusztus 1.) „Transforming properties of YAP, a candidate oncogene on the chromosome 11q22 amplicon”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 103 (33), 12405–10. o. DOI:10.1073/pnas.0605579103. PMID 16894141. PMC 1533802. 
  4. ↑ (1994. december 1.) „The WW domain: a signalling site in dystrophin?”. Trends in Biochemical Sciences 19 (12), 531–3. o. DOI:10.1016/0968-0004(94)90053-1. PMID 7846762. 
  5. ↑ (1994. december 1.) „WWP, a new amino acid motif present in single or multiple copies in various proteins including dystrophin and the SH3-binding Yes-associated protein YAP65”. Biochemical and Biophysical Research Communications 205 (2), 1201–5. o. DOI:10.1006/bbrc.1994.2793. PMID 7802651. 
  6. ↑ (1995. január 1.) „The rsp5-domain is shared by proteins of diverse functions”. FEBS Letters 358 (2), 153–7. o. DOI:10.1016/0014-5793(94)01415-W. PMID 7828727. 
  7. ↑ (1995. június 1.) „Characterization of the mammalian YAP (Yes-associated protein) gene and its role in defining a novel protein module, the WW domain”. The Journal of Biological Chemistry 270 (24), 14733–41. o. DOI:10.1074/jbc.270.24.14733. PMID 7782338. 
  8. ↑ (2012. november 1.) „Identification, basic characterization and evolutionary analysis of differentially spliced mRNA isoforms of human YAP1 gene”. Gene 509 (2), 215–22. o. DOI:10.1016/j.gene.2012.08.025. PMID 22939869. PMC 3455135. 
  9. ↑ a b (2001. május 1.) „TEAD/TEF transcription factors utilize the activation domain of YAP65, a Src/Yes-associated protein localized in the cytoplasm”. Genes & Development 15 (10), 1229–41. o. DOI:10.1101/gad.888601. PMID 11358867. PMC 313800. 
  10. ↑ (1993. február 1.) „Identification of a ten-amino acid proline-rich SH3 binding site”. Science 259 (5098), 1157–61. o. DOI:10.1126/science.8438166. PMID 8438166. 
  11. ↑ (1998. május 1.) „Peptide binding consensus of the NHE-RF-PDZ1 domain matches the C-terminal sequence of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)”. FEBS Letters 427 (1), 103–8. o. DOI:10.1016/S0014-5793(98)00402-5. PMID 9613608. 
  12. ↑ (1999. november 1.) „Yes-associated protein 65 localizes p62(c-Yes) to the apical compartment of airway epithelia by association with EBP50”. The Journal of Cell Biology 147 (4), 879–90. o. DOI:10.1083/jcb.147.4.879. PMID 10562288. PMC 2156157. 
  13. ↑ a b (1999. május 1.) „A WW domain-containing yes-associated protein (YAP) is a novel transcriptional co-activator”. The EMBO Journal 18 (9), 2551–62. o. DOI:10.1093/emboj/18.9.2551. PMID 10228168. PMC 1171336. 
  14. ↑ (2009. február 1.) „Both TEAD-binding and WW domains are required for the growth stimulation and oncogenic transformation activity of yes-associated protein”. Cancer Research 69 (3), 1089–98. o. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-08-2997. PMID 19141641. 
  15. ↑ (2002. július 1.) „Yes-associated protein (YAP65) interacts with Smad7 and potentiates its inhibitory activity against TGF-beta/Smad signaling”. Oncogene 21 (32), 4879–84. o. DOI:10.1038/sj.onc.1205623. PMID 12118366. 
  16. ↑ (2012. október 1.) „Structural basis for the versatile interactions of Smad7 with regulator WW domains in TGF-β Pathways”. Structure 20 (10), 1726–36. o. DOI:10.1016/j.str.2012.07.014. PMID 22921829. PMC 3472128. 
  17. ↑ (2001. május 1.) „Physical interaction with Yes-associated protein enhances p73 transcriptional activity”. The Journal of Biological Chemistry 276 (18), 15164–73. o. DOI:10.1074/jbc.M010484200. PMID 11278685. 
  18. ↑ (2003. augusztus 1.) „WW domain-containing protein YAP associates with ErbB-4 and acts as a co-transcriptional activator for the carboxyl-terminal fragment of ErbB-4 that translocates to the nucleus”. The Journal of Biological Chemistry 278 (35), 33334–41. o. DOI:10.1074/jbc.M305597200. PMID 12807903. 
  19. ↑ (2004. április 1.) „Ligand-regulated association of ErbB-4 to the transcriptional co-activator YAP65 controls transcription at the nuclear level”. Experimental Cell Research 294 (2), 469–79. o. DOI:10.1016/j.yexcr.2003.12.002. PMID 15023535. 
  20. ↑ (2001. április 1.) „Yes-associated protein and p53-binding protein-2 interact through their WW and SH3 domains”. The Journal of Biological Chemistry 276 (17), 14514–23. o. DOI:10.1074/jbc.M008568200. PMID 11278422. 
  21. ↑ (2008. október 1.) „Mst2 and Lats kinases regulate apoptotic function of Yes kinase-associated protein (YAP)”. The Journal of Biological Chemistry 283 (41), 27534–46. o. DOI:10.1074/jbc.M804380200. PMID 18640976. 
  22. ↑ (2013. március 1.) „PTPN14 interacts with and negatively regulates the oncogenic function of YAP”. Oncogene 32 (10), 1266–73. o. DOI:10.1038/onc.2012.147. PMID 22525271. PMC 4402938. 
  23. ↑ (2011. február 1.) „Angiomotin-like proteins associate with and negatively regulate YAP1”. The Journal of Biological Chemistry 286 (6), 4364–70. o. DOI:10.1074/jbc.C110.205401. PMID 21187284. PMC 3039387. 
  24. ↑ (2011. március 1.) „Hippo pathway-independent restriction of TAZ and YAP by angiomotin”. The Journal of Biological Chemistry 286 (9), 7018–26. o. DOI:10.1074/jbc.C110.212621. PMID 21224387. PMC 3044958. 
  25. ↑ (2011. január 1.) „Angiomotin is a novel Hippo pathway component that inhibits YAP oncoprotein”. Genes & Development 25 (1), 51–63. o. DOI:10.1101/gad.2000111. PMID 21205866. PMC 3012936. 
  26. ↑ (2012. január 1.) „Opposing roles of angiomotin-like-1 and zona occludens-2 on pro-apoptotic function of YAP”. Oncogene 31 (1), 128–34. o. DOI:10.1038/onc.2011.216. PMID 21685940. 
  27. ↑ (2010. december 1.) „Functional complexes between YAP2 and ZO-2 are PDZ domain-dependent, and regulate YAP2 nuclear localization and signalling”. The Biochemical Journal 432 (3), 461–72. o. DOI:10.1042/BJ20100870. PMID 20868367. 
  28. ↑ a b c (2010. október 1.) „The hippo signaling pathway in development and cancer”. Developmental Cell 19 (4), 491–505. o. DOI:10.1016/j.devcel.2010.09.011. PMID 20951342. PMC 3124840. 
  29. ↑ (2015. május 1.) „Using biomaterials to study stem cell mechanotransduction, growth and differentiation”. Journal of Tissue Engineering and Regenerative Medicine 9 (5), 528–39. o. DOI:10.1002/term.1957. PMID 25370612. 
  30. ↑ (2008. július 1.) „TEAD mediates YAP-dependent gene induction and growth control”. Genes & Development 22 (14), 1962–71. o. DOI:10.1101/gad.1664408. PMID 18579750. PMC 2492741. 
  31. ↑ (2013. május 1.) „The Hippo effector Yorkie controls normal tissue growth by antagonizing scalloped-mediated default repression”. Developmental Cell 25 (4), 388–401. o. DOI:10.1016/j.devcel.2013.04.021. PMID 23725764. PMC 3705890. 
  32. ↑ (2015. június 1.) „Homeostatic control of Hippo signaling activity revealed by an endogenous activating mutation in YAP”. Genes & Development 29 (12), 1285–97. o. DOI:10.1101/gad.264234.115. PMID 26109051. PMC 4495399. 
  33. ↑ (2016. január 1.) „Mechanisms of Hippo pathway regulation”. Genes & Development 30 (1), 1–17. o. DOI:10.1101/gad.274027.115. PMID 26728553. PMC 4701972. 
  34. ↑ (2011. november 1.) „Tao-1 phosphorylates Hippo/MST kinases to regulate the Hippo-Salvador-Warts tumor suppressor pathway”. Developmental Cell 21 (5), 888–95. o. DOI:10.1016/j.devcel.2011.08.028. PMID 22075147. PMC 3217187. 
  35. ↑ (2011. november 1.) „The sterile 20-like kinase Tao-1 controls tissue growth by regulating the Salvador-Warts-Hippo pathway”. Developmental Cell 21 (5), 896–906. o. DOI:10.1016/j.devcel.2011.09.012. PMID 22075148. 
  36. ↑ (2006. szeptember 1.) „Association of mammalian sterile twenty kinases, Mst1 and Mst2, with hSalvador via C-terminal coiled-coil domains, leads to its stabilization and phosphorylation”. The FEBS Journal 273 (18), 4264–76. o. DOI:10.1111/j.1742-4658.2006.05427.x. PMID 16930133. 
  37. ↑ (2008. március 1.) „MOBKL1A/MOBKL1B phosphorylation by MST1 and MST2 inhibits cell proliferation”. Current Biology 18 (5), 311–21. o. DOI:10.1016/j.cub.2008.02.006. PMID 18328708. PMC 4682548. 
  38. ↑ (2015. október 1.) „MAP4K family kinases act in parallel to MST1/2 to activate LATS1/2 in the Hippo pathway”. Nature Communications 6, 8357. o. DOI:10.1038/ncomms9357. PMID 26437443. PMC 4600732. 
  39. ↑ (2015. szeptember 1.) „Identification of Happyhour/MAP4K as Alternative Hpo/Mst-like Kinases in the Hippo Kinase Cascade”. Developmental Cell 34 (6), 642–55. o. DOI:10.1016/j.devcel.2015.08.014. PMID 26364751. PMC 4589524. 
  40. ↑ (2007. november 1.) „Inactivation of YAP oncoprotein by the Hippo pathway is involved in cell contact inhibition and tissue growth control”. Genes & Development 21 (21), 2747–61. o. DOI:10.1101/gad.1602907. PMID 17974916. PMC 2045129. 
  41. ↑ a b (2017. november 1.) „Force Triggers YAP Nuclear Entry by Regulating Transport across Nuclear Pores”. Cell 171 (6), 1397–1410.e14. o. DOI:10.1016/j.cell.2017.10.008. PMID 29107331. 
  42. ↑ (2007. december 1.) „Nanomechanical analysis of cells from cancer patients”. Nature Nanotechnology 2 (12), 780–3. o. DOI:10.1038/nnano.2007.388. PMID 18654431. 
  43. ↑ (2005. május 1.) „Optical deformability as an inherent cell marker for testing malignant transformation and metastatic competence” (english nyelven). Biophysical Journal 88 (5), 3689–98. o. DOI:10.1529/biophysj.104.045476. PMID 15722433. PMC 1305515. 
  44. ↑ a b (2011. november 1.) „Cancer invasion and the microenvironment: plasticity and reciprocity”. Cell 147 (5), 992–1009. o. DOI:10.1016/j.cell.2011.11.016. PMID 22118458. 
  45. ↑ a b (2014. január 1.) „The PDZ-binding motif of Yes-associated protein is required for its co-activation of TEAD-mediated CTGF transcription and oncogenic cell transforming activity”. Biochemical and Biophysical Research Communications 443 (3), 917–23. o. DOI:10.1016/j.bbrc.2013.12.100. PMID 24380865. 
  46. ↑ (2013. augusztus 1.) „Nuclear lamin-A scales with tissue stiffness and enhances matrix-directed differentiation”. Science 341 (6149), 1240104. o. DOI:10.1126/science.1240104. PMID 23990565. PMC 3976548. 
  47. ↑ (2016. november 1.) „Designer matrices for intestinal stem cell and organoid culture”. Nature 539 (7630), 560–564. o. DOI:10.1038/nature20168. PMID 27851739. 
  48. ↑ (2013. április 1.) „The Hippo pathway and human cancer”. Nature Reviews. Cancer 13 (4), 246–57. o. DOI:10.1038/nrc3458. PMID 23467301. 
  49. ↑ (2014. január 1.) „The two faces of Hippo: targeting the Hippo pathway for regenerative medicine and cancer treatment”. Nature Reviews. Drug Discovery 13 (1), 63–79. o. DOI:10.1038/nrd4161. PMID 24336504. PMC 4167640. 
  50. ↑ (2015. február 1.) „The emerging roles of YAP and TAZ in cancer”. Nature Reviews. Cancer 15 (2), 73–79. o. DOI:10.1038/nrc3876. PMID 25592648. PMC 4562315. 
  51. ↑ (2018. november 1.) „Dual role of YAP: oncoprotein and tumor suppressor”. Journal of Thoracic Disease 10 (Suppl 33), S3895–S3898. o. DOI:10.21037/jtd.2018.10.70. PMID 30631509. PMC 6297531. 
  52. ↑ (2012. szeptember 1.) „Structures of YAP protein domains reveal promising targets for development of new cancer drugs”. Seminars in Cell & Developmental Biology 23 (7), 827–33. o. DOI:10.1016/j.semcdb.2012.05.002. PMID 22609812. PMC 3427467. 
  53. ↑ (2012. június 1.) „Genetic and pharmacological disruption of the TEAD-YAP complex suppresses the oncogenic activity of YAP”. Genes & Development 26 (12), 1300–5. o. DOI:10.1101/gad.192856.112. PMID 22677547. PMC 3387657. 
  54. ↑ (2012) „Non-destructive inhibition of metallofullerenol Gd@C(82)(OH)(22) on WW domain: implication on signal transduction pathway”. Scientific Reports 2, 957. o. DOI:10.1038/srep00957. PMID 23233876. PMC 3518810. 
  55. ↑ (2019. január 1.) „Hippo/YAP signaling pathway mitigates blood–brain barrier disruption after cerebral ischemia/reperfusion injury”. Behavioural Brain Research 356, 8–17. o. DOI:10.1016/j.bbr.2018.08.003. PMID 30092249. PMC 6193462. 
  56. ↑ (2014. február 1.) „Heterozygous loss-of-function mutations in YAP1 cause both isolated and syndromic optic fissure closure defects”. American Journal of Human Genetics 94 (2), 295–302. o. DOI:10.1016/j.ajhg.2014.01.001. PMID 24462371. PMC 3928658. 

Fordítás

[szerkesztés]

Ez a szócikk részben vagy egészben a YAP1 című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

A lap eredeti címe: „https://hu.wikipedia.org/w/index.php?title=YAP1&oldid=27255251”