Szerkesztő:Optopharma/piszkozat

Célzott gyógyszerbevitel molekuláris tetoválással

Első alkalommal sikerült biológiailag aktív hatóanyagot, gyógyszert úgy célba juttatni, hogy hatása mindössze egyetlen sejtre vagy akár sejten belül bizonyos régióra összpontosul, ugyanakkor a kísérleti állatban a célterületen kívül sem a gyógyszer hatása, sem mellékhatásai nem mutathatók ki.

A vizsgálatokat az ELTE TTK Biokémiai tanszékén Málnási-Csizmadia András vezetésével működő kutatócsoport végezte. Az új technológiát molekuláris tetoválásnak (molecular tattooing) nevezték el, mivel a hatóanyagot speciális lézerfénnyel (kétfoton-lézerrel) „tetoválják” a kívánt helyen és alakzatban az élő állati sejtekbe. A kutatócsoport eredménye a Chemistry&Biology áprilisi számának címlapján jelent meg.

A molekuláris tetoválás komoly előrelépést jelenthet a tudományos kutatás számos területén, hiszen ezzel a módszerrel akár egyetlen idegsejt egyetlen nyúlványát is tartósan gátolni vagy aktiválni lehet – erre korábban nem volt lehetőség –, és ezen keresztül a kísérleti állat viselkedése kémiailag módosítható. Az új technológia ezáltal jelentősen hozzájárulhat a tanulási folyamatok és memória vizsgálatához, vagy az egyes pszichiátriai kórképek, illetve különféle függőségek (alkohol, nikotin, drog) terápiás kezeléséhez.

A módszer ugyancsak jól alkalmazható a fejlődésbiológiában, sejtbiológiában és számos más területen, ahol a kutatók arra kíváncsiak, hogy egy specifikus gyógyszercélpont egy bizonyos célterületen – akár egyetlen sejtben vagy sejten belül – hogyan fejti ki fiziológiai hatását. A molekuláris tetoválás kifejlesztése fontos állomása a gyógyszerek pontos célba juttatásának is.

Szakmai háttér

A bioaktív hatóanyagok alkalmazását kutatásokban eddig jelentősen korlátozta, hogy nem sikerült megoldani a szervezeten belüli pontos célbajuttatásukat a sejtek vagy sejtalkotók szintjén. Az utóbbi évtizedben a lokális hatások kiváltására a fény alkalmazása került a középpontba, ami forradalmasította az idegrendszeri kutatásokat. A fényérzékeny molekulák fotoaktiválása révén számos biokémiai folyamat vezérelhetővé vált, a lézeres mikroszkópia pedig lehetővé tette a kiváltott hatás pontos lokalizálását a biológiai mintában. A fotokémiai eszköztár ma két fő megközelítési módot tartalmaz: optogenetika és optofarmakológia.

A közelmúltban(2014?) kidolgozott új optofarmakológiai technológiát molekuláris tetoválásnak nevezték el.

A molekuláris tetoválás esetében nem kell számolni az optogenetika és az „uncaging” technikai korlátaival, az eljárás pedig mindemellett a legtöbb felhasználási területen könnyen alkalmazható.

Hatékony kémiai szintézis utakat fejlesztettek ki, hogy egy azid csoportot a hatóanyag molekulák aromás részébe építsenek, és ezáltal fényaktiválhatóvá tegyék őket. Az így módosított azidált hatóanyag megfelelő fénysugárzás hatására kovalensen kötődik a célfehérjéhez. A besugárzás irányítása lehetővé teszi a molekulák hatásának a besugárzott területre történő korlátozását.

A Molekuláris Tetoválás módszer lényege, hogy a létrehozott azidált hatóanyagokat ( AziDrug portfólió) kovalensen hozzáköthetjük a célmolekulájukhoz, in vitro és in vivo, ezáltal célzott és tartós hatást érhetünk el. A Molekuláris Tetoválás az in vivo keresztkötés fantázia neve: a vegyületeket fény besugárzásával bármilyen geometriában immobilizálhatjuk. A hatásuk gyakorlatilag bármekkora térben lokalizálható: konvencionális lámpákkal nagyobb területre, fluoreszcens vagy konfokális mikroszkóppal sejtes skálára, míg a 2-foton mikroszkópiával2-foton mikroszkópiával akár szubcelluláris lokalizáció is elérhető.

Előnyök

• nincs szükség a minta genetikai módosítására, hiszen a módszer a hatóanyagok fényaktiválható származékainak ( AziDrug) alkalmazásán alapul. Mindez komolyabb perspektívát nyújt a gyógyszerkutatásban.
• Az aromás azid funkciós csoportnak köszönhetően a fotoaktivációt követően az aktivált hatóanyag molekulák kovalensen kötődnek a célfehérje kötőhelyén, aminek eredményképpen egy állandó, irreverzibilis gátló ill. aktiváló hatás jön létre.
• Az „uncaging” módszerrel ellentétben a molekuláris tetoválás során alkalmazott hatóanyag koncentráció igen alacsony (jóval a hatóanyag kötési állandója alatti), a besugárzott területen azonban az összes célfehérje telíthető ismételt fotoaktiválási ciklusokkal, ami erős, hosszan tartó lokális hatást eredményez, viszont a mintában a besugárzási területen kívül nem alakul ki nem kívánt mellékhatás.