Szerkesztő:Filipanits/Extracelluláris mátrix

Az extracelluláris mátrix sémás ábrázolása (1.Epithel sejt 2.Membrana basalis 3.Kapilláris endothel 4.Kötőszövet szövetközti folyadékkal 5.Fibroblast)

Az extracelluláris mátrix (ECM) a kötőszöveti sejteket körülvevő, fehérjékből és szénhidrátokból felépülő hálózat. A kötőszövet intercelluláris állományaként lényegesen nagyobb térfogatot foglal el a kötőszöveti sejteknél. Kötőszöveti rostokból és kocsonyás természetű, proteoglikánokból és erősen vízkötő alapállományból áll. Jelentős szerepe van a kötőszövet fizikai tulajdonságainak kialakításában, sejt közötti vázat alkot a szöveti sejtek számára; a szövetek és szervek embrionális formálódása, kialakulása során felszínt biztosít a sejtmozgások, átrendeződések számára, de fontos a sejtek élettani működésének szabályozásában is. illetve szerepet játszik a jelátviteli folyamatokban és hatással van a sejtek génexpressziójára is.

Komponensei

Az ősszetevőket az ECM sejtes elemei termelik.

Kötőszöveti rostok

• Rostszerű fehérjék: kollagén-, rugalmas-, rácsrost és fibrillin.

Kollagén

Általános jellemzők

A kollagénrostok változó vastagságú (2-20 µm), jellegzetesen hullámos rostok, a legelterjedtebb és legtömegesebb rosttípusa a kötőszövetnek. Ezek a fehérjék vízben oldhatatlan, fibrilláris proteinek, emberben egy nagy géncsalád tagjai kódolják őket. A kollagénláncok hármasával felcsavarodva tripla-hélix struktúrát alkotnak, a polipeptidláncokat hidroxilált aminosavak (hidroxilizin, hidroxiprolin) között kialakuló hidrogénkötések tartják össze. A lánc minden harmadik aminosava glicin, ez teszi lehetővé hármas hélix fehérjeszerkezet létrejöttét. A glicinek kölcsönzik a kollagénnek a különleges hajlékonyságát. Húzással szemben rendkívül ellenállók, egy négyzetmilliméter átmérőjű rost húzási és szakítási szilárdsága a 6 kg-ot is eléri.

A kollagén szintézise

Szintézise

A durva felszínű endoplazmatikus retikulum (DER)felszínén történik. Az itt szintetizált prokollagén fehérje különböző poszttranszlációs módosulásokon esik keresztül (hidroxiláció prolin és lizin oldalláncon; glikoziláció), majd hidroxiláltan a rostok felveszik a tripla-helikális szerkezetet, köztük diszulfidhidak is létesülnek. Transzportvezikulákkal a Golgi-komplexbe jut a prokollagén, befejeződik a glikozilációja és exocitózissal a sejtfelszínre kerül. Itt az N- és C-terminális propeptidek lehasításával tropokollagén egységek képződnek, köztük kovalens keresztkötések alakulnak ki, így összeáll a kollagénrost.

Típusai

A legfontosabb kollagéntípusok és lokalizációjuk a szervezetben

A korábban egyetlen fehérjének hitt kollagénről ma már tudjuk, hogy egy kb. 25 tagból álló nagy molekulacsaládot alkot. A létrejövő különböző kollagénmolekula-típusokat római számokkal jelölik. A szervezetünkben megtalálható kollagének több, mint 90%-a I-es típusú.

1. Fibrilláris típusú kollagének: I, II, III, V, VI, VII, XI, XVI
2. Fibrillumhoz asszociált kollagének: IX, XII, XIV
3. Hálózatképző kollagének: IV, VIII, X

Rugalmas rostok

Más néven elasztikus rostoknak nevezzük. A kollagénrostoknál vékonyabb, drótszerűen kihúzódó rostok, melyek helyenként villaszerűen elágaznak, majd újra egyesülnek és ezzel rugalmas hálózatokat képeznek. Leginkább ott fordul elő a szervezetben, ahol a szervek jelentős alakváltozásnak vannak kitéve, például a tüdőben, nagy erek falában. Elektronmikroszkópos képen megfigyelhető, hogy egy sűrű, belső amorph állományból és egy finom, fibrilláris szerkezetű széli zónából tevődnek össze. A belső rész tartalmazza az elasztikus rost gumiszerűen rugalmas anyagát, az elasztint, ami egy tropoelasztin nevű monomerből épül fel. A széli fibrilláris allomány fibrillin microfibrillumokból áll.

Rácsrostok

A sejtképző szövetek jellegzetes rosttípusa, így a csontvelő, lép, tonsillák, és nyirokcsomók finom támasztókészülékét alkotják, de kis mennyiségben a kötőszövetben mindenütt megtalálhatóak. Lényegében finom kollagénrostoknak tekinthetők, fő komponensük a III-as típusú kollagén. A rácsrostot alkotó kb. 20 nm-es fibrillumok harántcsíkolatot mutatnak. A rostok anyagát a reticulumsejt termeli a reticuláris kötőszövetben, de a fibroblastokon és reticulumsejteken kívül simaizomsejtek és Schwann-sejtek is képesek rácsrost alapanyagot termelni.

Fibrillin

Vékony fibrillumok, melyek 8-10 nm vastagságúak. Kb. 350 kDa tömegű glikoprotein. Immuncitokémiával szinte mindenütt kimutatható kötőszövetben, izmokban, szaruhártya Descemet-membránjában, a szem lencsefüggesztő rostjaiban.

Amorph alapállomány

Fénymikroszkópban homogén, szerkezet nélküli masszaként látható, innen kapta nevét.

Az ECM jelentős mennyiségben tartalmaz összetett szénhidrátokat. A glükózaminoglikánok (GAG) ismétlődő diszacharid egységekből épülnek fel, amelynek egyik alkotóeleme az N-acetilglukózamin vagy N-acetilgalaktózamin, a másik pedig egy savas cukor. A GAG-ok gyakori oldalláncai a szulfátcsoportok is. Kémiailag erősen hidrofil jellegűek, meghatározzák a mátrix konzisztenciáját.

Proteoglikánok és glükózaminoglikánok

• Hyaluronsav (hialuronán): Szabad állapotban létezik, felelős a porcszövet rugalmas teherbírásáért.
• Szindekán: Integráns membránfehérje, lényegében membránba épített proteoglikán.
• Kondroitin-, heparán-, dermatánszulfát: proteoglikánok
• stb.

Az extracelluláris mátrix (ECM) fontos komponensei azok a fehérjék, melyek sejtfelszíni receptorokkal, kollagén rostokkal, proteoglikánokkal egyaránt kapcsolatot létesítenek, ezeket adhéziós gliproteineknek nevezzük.

Adhéziós glikoproteinek

• Fibronektin: Két, hosszú láncból felépülő dimer, többféle kötőhellyel az integrin, kollagén, heparin, fibrin számára. A kötőszöveti sejteket köti a kollagén rostokhoz vagy más ECM komponensekhez.
• Laminin: Három peptidláncból épül fel. A multiadhezív fehérjék egyik fontos képviselője, mely a bélhám, a kapillárisfal, a veseglomerulusok lamina basalisanak "ragasztóanyaga".

Integrinek

A szövetek organizációjának, integritásának kialakításában játszanak szerepet. Transzmembrán fehérjék, melyek az ECM molekuláit felismerő receptorként működnek. αß heterodimerek, mindkét alegységcsalád több, szövetspecifikus tagból áll, kombinációik több, mint 20-féle integrin dimert eredményeznek. A sejtmembrán külső felszínén mátrixfehérjékkel (kollagén, laminin, fibronektin) kapcsolódnak, a citoszól felől pedig vagy aktinfilamentumok végződnek rajtuk fokális adhéziót alkotva vagy intermedier filamentumokkal hemidezmoszómát képeznek.

Szerepe és feladatai

Az extracelluláris mátrix szerkezetéből adódóan számos létfontosságú feladatot lát el, például meghatározó szerepe van a kötőszövet fizikai tulajdonságait illetően. Mechanikai támaszt nyújt a sejteknek, befolyásolja a sejt polaritását, növekedését, differenciálódását, a sejtvándorlást. Biztosítja a szöveteknek a fejlődéshez és kifogástalan működéshez szükséges mikrokörnyezetet. A szöveti megújulás támasza, emellett pedig szabályozó fehérjéket termel és raktároz. Hatással van a sejtek génexpressziójára, illetve a komponensei által megkötött hormonok, növekedési faktorok szignáltranszdukciós hatásait segíti, modulálja. Képződése elengedhetetlen például a megfelelő növekedéshez, de a sebgyógyuláshoz is szükséges. Tanulmányozásával jobban megérthető a dinamikája a tumoroknak és az áttéteknek, mivel az ilyenfajta megbetegedés gyakran az ECM pusztulásával jár.

Felépülése és lebomlása

A mátrix minden komponense állandó megújulásban van: szintézisük után bizonyos ideig vannak jelen, majd lebontódnak. A lebontást az ún. metalloproteázok (mátrix-metalloproteáz: MMP) végzik, amelyek nevüket a katalitikus centrumban található Zn-atomról kapták. Általában ez egy peptid által fedve van, így ezek gátolt állapotban vannak és aktiválásukhoz ezt a fedő peptidet el kell távolítani. A metalloproteázok többféle szabályozás alatt állnak, a kontroll lényeges elemei a tissue inhibitor of metalloproteases (TIMP), különböző glikoproteinek, melyek gátolják a metalloproteázokat. A felépülés és lebomlás így egyensúlyban van, de a lebontás képes fiziológiásan fokozódni, ha szükséges (pl.: emlő tejtermelés utáni visszafejlődése, ovulatio, embrionalis fejlődés során). Kóros esetben az egyensúly a lebomlás felé tolódhat, ami degenerációhoz vezet.

Lamina basalis

Hámrétegek, endothel, glia kötőszöveti határán vékony határréteg van, melyet basalis membránnak (alaphártyának) neveztek el. Összekötő elemnek tekinthető az epithelium és a kötőszövet között. Klasszikus szövettani leírások szerint szénhidrátokban gazdag struktúra. A basalis membrán két szerekezeti elemből áll:

1. Lamina basalis
2. Lamina fibroreticularis

A lamina basalis vékony (40-120 nm vastag) összefüggő réteg, mely a rajta fekvő sejtnek a terméke. További két részre bontható:

• lamina rara: közvetlenül a sejtmembrán mentén üresnek cagy igen laza szerkezetűnek látszó, vékony, folyamatos réteg.
• lamina densa: tömött, filamentaris szerkezetű, egyenletes, folyamatos réteg.

A lamina fibroreticularis főként rácsrostokból (III-as típusú kollagén) álló lapos hálózat, amely a lamina basalishoz illeszkedik hozzá, elemeit kötőszöveti sejtek termelik. Különösebb átmenet nélkül átmegy a kötőszöveti állományba, korábban ezt a réteget hívták basalis membránnak.

Szerkezeti felépítés

• Lamina basalis

A lamina densa vázát IV-es típusú kollagén alkotja. A molekulák a felszínnel párhuzamosan halózatos rétegeket alkotnak és szorosan egymásra épülnek. Ebbe az alapszerkezetbe ágyazódnak a lamininmolekulák, egyik végükkel a sejtmembrán lamininreceptorához kapcsolódnak, másik végük a lamina rara állományába ágyazódik bele. A sejthártya és a lamina basalis összekötéséhez hozzájárul még a XVII-es típusú transzmembrán kollagén is. A lamina densa szerkezetét stabilizálják még a nidogén adhéziós molekulák vagy például a lamina basalishoz kötődő proteoglikánok (pl.: perlekán). A lamina rarában húzódnak a lamina densát, a sejtfelszínhez kötő molekuláris részletek (integrinek kinyúló végei, lamininrészletek, szindekán GAG-láncai, XVII-es kollagén)

• Lamina fibroreticularis

A lamina fibroreticularis III-as típusú kollagénrostjait horgonyzó filamentumok (VII-es típusú kollagén) és fibrillin mikrofibrillumok kötik a lamina densához.

Lamina basalis a vese-glomerulusban (1-es szám)

Jelentősége

• Mechanikai jellegű - a lamina basalis ellenálló, hajlékony struktúra
• Barrier a hám és kötőszövet között
• Sejtbiológiai funkció - jelátviteli folyamatokat indít a sejt belseje felé
• Vezető felületet képez a hámsejtek vándorlásakor a hámregenerációban
• Molekuláris szűrő elsősorban a vese glomerulus-kapillárisaiban

Klinikai jelentőség

Az extracelluláris mátrix defektusai különböző betegségekhez vezethetnek. Bizonyos integrinek örökletes defektusa például leukocita-adhéziós deficienciát okoz: a fehérvérsejtek képtelenek a sérülés, gyulladás helyszínére vándorolni és életveszélyes fertőzések léphetnek fel.

Az extracelluláris mátrixot érintő leggyakoribb betegségek és jellemzőik

Kollagén betegségek

• Skorbut
• Ehlers-Danlos-szindróma
• Osteogenesis imperfecta
• Chondrodysplasia

Marfan-szindróma

Elasztikus rost betegségek

• Marfan-szindróma
• Cutis laxa

Tumoros megbetegedések

Daganatsejtekben az integrinek eltűnése baljós jel, mert a sejtek elvesztik kapcsolatukat a mátrixszal, a daganat invazívvá válik és áttétet képez, megnő a metasztatizáló képessége.

Források

• Röhlich Pál (szerk.): Szövettan, 4. kiadás,Semmelweis Kiadó és Multimédia Stúdió, Budapest, 2014.
• Szeberényi József: Molekuláris sejtbiológia, 3., átdolg. kiad., Dialóg Campus Kiadó, Budapest-Pécs, 2011.
• Ádám-Dux-Faragó-Fésüs-Machovich-Mandl-Sümegi: Orvosi biokémia, 3. kiadás, Medicina Könyvkiadó Rt., Budapest, 2004.
• David L. Nelson, Michael M. Cox: Lehninger Principles of Biochemistry, 6th ed., W.H. Freeman and Company, 2013.