Ugrás a tartalomhoz

OXGR1

Ellenőrzött
A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
OXGR1
Azonosítók
JelOXGR1, GPR80, GPR99, P2RY15, P2Y15, CysLTE
Entrez27199
OMIM606922
RefSeqNM_080818
UniProtQ96P68
Egyéb adatok
Lokusz13. krom. q32.2

A 2-oxoglutarát-receptor 1 (OXGR1), más néven ciszteinilleukotrién-receptor E (CysL(CysLTE) vagy GPR99,[1] a OXGR1 gén (más néven GPR99) gén által kódolt fehérje.[2][3][4] Ezt nemcsak a 2-oxoglutarát, hanem a 3 ciszteinilleukotrién, különösen a leukotrién E4 (LTE4), az LTC4 és az LTD4 receptorának is tekintik.[1] 2013-as tanulmányok szerint az OXGR1 az LTE4 által aktivált sejtreceptor, mely e sejtek allergiás- és túlérzékenységireakció-mediációját okozza.

Történet

[szerkesztés]

2001-ben egy G-protein-szerű receptorfehérjét kódoló génről számoltak be, melynek termékét árva receptornak sorolták be, és GPR80-nak nevezték el. A fehérje előrejelzett szekvenciája a P2Y1 purinerg receptorhoz hasonlított, így feltételezték, hogy ahhoz hasonlóan purinszármazékok receptora.[5] 2002-ben egy másik beszámoló is e gént találta meg, feltételezték, hogy G-protein-receptort kódol, melynek szekvenciája a GPR91-hez és a P2Y1-hez hasonló, és a gént és a fehérjét GPR99-nek, illetve GPR99-nek nevezték el.[3] Ez beszámolt bár arról, hogy a purinerg és más nukleotidok és ezek származékai nem aktiválják a GPR99-et, egy harmadik, 2004-es tanulmány szerint a GPR99-et tartalmazó sejtek két purinhoz, az adenozinhoz és az adenozin-monofoszfáthoz kötnek és ezekre válaszolnak, így szerzői a GPR99-et valós purinerg receptornak tekintették, és átnevezték a GPR99-et P2Y15-re.[6] Azonban a Nemzetközi Gyógyszerészeti Unió (IUPHAR) P2Y-receptor-nómenklatúráért és -besorolásért felelős albizottsága 2004-ben úgy határozott, hogy a GPR80/GPR99 nem az adenozin, az AMP vagy más nukleotidok P2Y-receptora.[7] Szintén 2004-ben egy újabb tanulmány kimutatta, hogy a GPR99-et tartalmazó sejtek reagálnak 2-oxoglutarátra.[2] Ezt a IUPHAR elfogadta.[7][8] A gént és fehérjéjét OXGR1-re és OXGR1-re nevezták át. Végül 2013-ban az OXGR1-tartalmú sejtekről kiderült, hogy CysLT-ket is kötnek.[1] Noha erről további tanulmányokat és lehetséges klinikai fontosságot adott, nem okozta a GPR99 vagy annak fehérjéjének átnevezését.

Gén és terméke

[szerkesztés]

Az OXGR1 a 13q32.2 helyen található, elsősorban Gq alegységet tartalmazó G-protein-heterotrimerekhez kapcsolódó sejtbeli G-protein-kapcsolt receptort kódoló gén, mely aktiváló ligandumokkal sejtműködést aktiváló útvonalakat stimulál.[9][10]

Aktiváló ligandumai

[szerkesztés]

Az OXGR1 a 2-oxoglutarát (α-ketoglutarát, AKG)[2] és a CysLT-k receptora. A CysLT-k és az AKG relatív kötéserőssége az OXGR1-tartalmú sejtekhez: LTE4≫LTC4=LTD4>AKG. Az LTE4 akár pmol/l nagyságrendű koncentrációban is képes sejtválaszt aktiválni.[1]

Gátló ligandumai

[szerkesztés]

Az OXGR1-et gátolja a montelukaszt, a ciszteinilleukotrién-receptor 1 klinikailag használt receptora. Ez a CysLTR1-hez köt, akadályozva az LTD4, az LTC4 és az LTE4 kötését és hatását. Feltehetően hasonlóan hat az OXGR1-re e ciszteinilleukotriének akadályozásában.[1] Nem ismert, hogy más CysLTR1-receptor-blokkolók hasonlóan hatnak-e a montelukaszthoz az OXGR1 blokkolásában.

Expresszió

[szerkesztés]

OXGR1-mRNS-tartalom alapján a GPR99-et legnagyobb mennyiségben a humán vese, a placenta, a magzat agya, az allergiás és hiperérzékenységi reakciókban résztvevő szövetek, például a trachea, a nyálmirigyek, az eozinofilek, a köldökzsinórvérből származó masztociták és az orrnyálkahártya, különösen annak vascularis simaizma expresszálják.[1][11][12] Egerekben az Oxgr1-et a vesék, a herék és a simaizom expresszálják.[1]

Funkció

[szerkesztés]

Az OXGR1-et az LTE4 a többi CysLT-receptornál, a CysLTR1-nél és CysLTR2-nél – az LTD4 és LTC4, de nem az LTF4 feltételezett fiziológiás receptorainál – kisebb koncentrációban aktiválja. Tehát az LTE4 hatását nagyrészt az OXGR1 mediálja. Több tanulmány megerősíti ezt: a tengerimalac-trachea és a humán bronchialis simaizom LTE4-gyel való kezelése növeli a hisztaminra adott kontrakciós válaszokat; az LTE4 ugyanolyan hatásos, mint az LTD4 és az LTC4 a vascularis szivárgás kiváltásában a tengerimalacok és emberek bőrébe jutva; az LTE4 belégzése asztmás alanyok által növeli az eozinofilok és bazofilok számát a bronchialis nyálkahártyában; a CysLTR1- és CysLTR2-hiányos egerek interdermalis LTC4-re, az LTD4-re és az LTE4-re is ödémás választ adtak, de csak az LTE4 volt hatásosabb a vad típusú egerekhez képest, és a CysLTR1-, CysLTR2- és Oxgr1-hiányos egerek nem mutattak ödémát LTC4-re, LTD4-re vagy LTE4-re.[1]

Az Oxgr1-/- knockout egerekben 82% penetranciával spontán otitis media alakul ki a humán betegség sok jellemzőjével, így az Oxgr1-/- egér jó modell lehet a humán fül patológiájával való összehasonlításra.[13]

Az OXGR1 a hidrogén-karbonát (HCO−3) szekrécióját és a NaCl reabszorpcióját is szabályozhatja egérvesékben sav-bázis stressz esetén: az OXGR1-knockout egerek veséje nem reagált a 2-oxoglutarátra a hidrogén-karbonát-NaCl-csere erősítésével, és gyengébb sav-bázis-egyensúly-fenntartást mutattak.[14]

Klinikai jelentőség

[szerkesztés]

A montelukaszt számos betegség, például az asztma, az edzésindukált bronchoconstrictio, az allergiás rhinitis, a primer diszmenorrea és az urticaria kezelésére használatos. Feltehetően a hatását a CysLTR1-gyel szembeni antagonista hatása okozza, vagyis köti, de nem aktiválja azt, csökkentve az LTD4, az LTC4 és az LTE4 hatását annak CysLTR1-kötését akadályozva (a ciszteinilleukotrién-receptor 2-t nem blokkolja). Az LTE4 és LTD4 OXGR1-kötését megakadályozó, 2013-ban felfedezett hatása[1] alapján a montelukaszt jótékony hatása az OXGR1 blokkolásával is érvényesülhet.

Jegyzetek

[szerkesztés]
  1. ↑ a b c d e f g h i Kanaoka Y, Maekawa A, Austen KF (2013. április 1.). „Identification of GPR99 protein as a potential third cysteinyl leukotriene receptor with a preference for leukotriene E4 ligand”. The Journal of Biological Chemistry 288 (16), 10967–72. o. DOI:10.1074/jbc.C113.453704. PMID 23504326. PMC 3630866. 
  2. ↑ a b c He W, Miao FJ, Lin DC, Schwandner RT, Wang Z, Gao J, Chen JL, Tian H, Ling L (2004. május 1.). „Citric acid cycle intermediates as ligands for orphan G-protein-coupled receptors”. Nature 429 (6988), 188–93. o. DOI:10.1038/nature02488. PMID 15141213. 
  3. ↑ a b Wittenberger T, Hellebrand S, Munck A, Kreienkamp HJ, Schaller HC, Hampe W (2002. július 1.). „GPR99, a new G protein-coupled receptor with homology to a new subgroup of nucleotide receptors”. BMC Genomics 3, 17. o. DOI:10.1186/1471-2164-3-17. PMID 12098360. PMC 117779.  „open access” publikáció – ingyenesen elolvasható
  4. ↑ Entrez Gene: - OXGR1 oxoglutarate (alpha-ketoglutarate) receptor 1
  5. ↑ Lee DK, Nguyen T, Lynch KR, Cheng R, Vanti WB, Arkhitko O, Lewis T, Evans JF, George SR, O'Dowd BF (2001). „Discovery and mapping of ten novel G protein-coupled receptor genes”. Gene 275 (1), 83–91. o. DOI:10.1016/s0378-1119(01)00651-5. PMID 11574155. 
  6. ↑ Inbe H, Watanabe S, Miyawaki M, Tanabe E, Encinas JA (2004). „Identification and characterization of a cell-surface receptor, P2Y15, for AMP and adenosine”. The Journal of Biological Chemistry 279 (19), 19790–9. o. DOI:10.1074/jbc.M400360200. PMID 15001573. 
  7. ↑ a b Abbracchio MP, Burnstock G, Boeynaems JM, Barnard EA, Boyer JL, Kennedy C, Miras-Portugal MT, King BF, Gachet C, Jacobson KA, Weisman GA (2005). „The recently deorphanized GPR80 (GPR99) proposed to be the P2Y15 receptor is not a genuine P2Y receptor”. Trends in Pharmacological Sciences 26 (1), 8–9. o. DOI:10.1016/j.tips.2004.10.010. PMID 15629198. PMC 6905457. 
  8. ↑ Davenport AP, Alexander SP, Sharman JL, Pawson AJ, Benson HE, Monaghan AE, Liew WC, Mpamhanga CP, Bonner TI, Neubig RR, Pin JP, Spedding M, Harmar AJ (2013). „International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXXVIII. G protein-coupled receptor list: recommendations for new pairings with cognate ligands”. Pharmacological Reviews 65 (3), 967–86. o. DOI:10.1124/pr.112.007179. PMID 23686350. PMC 3698937. 
  9. ↑ Oxoglutarate receptor | Oxoglutarate receptor | IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY
  10. ↑ Bäck M, Powell WS, Dahlén SE, Drazen JM, Evans JF, Serhan CN, Shimizu T, Yokomizo T, Rovati GE (2014). „Update on leukotriene, lipoxin and oxoeicosanoid receptors: IUPHAR Review 7”. British Journal of Pharmacology 171 (15), 3551–74. o. DOI:10.1111/bph.12665. PMID 24588652. PMC 4128057. 
  11. ↑ Steinke JW, Negri J, Payne SC, Borish L (2014). „Biological effects of leukotriene E4 on eosinophils”. Prostaglandins, Leukotrienes, and Essential Fatty Acids 91 (3), 105–10. o. DOI:10.1016/j.plefa.2014.02.006. PMID 24768603. PMC 4127125. 
  12. ↑ Shirasaki H, Kanaizumi E, Himi T (2016). „Expression and localization of GPR99 in human nasal mucosa”. Auris, Nasus, Larynx 44 (2), 162–167. o. DOI:10.1016/j.anl.2016.05.010. PMID 27324180. 
  13. ↑ Kerschner JE, Hong W, Taylor SR, Kerschner JA, Khampang P, Wrege KC, North PE (2013). „A novel model of spontaneous otitis media with effusion (OME) in the Oxgr1 knock-out mouse”. International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology 77 (1), 79–84. o. DOI:10.1016/j.ijporl.2012.09.037. PMID 23200873. PMC 3535456. 
  14. ↑ Tokonami N, Morla L, Centeno G, Mordasini D, Ramakrishnan SK, Nikolaeva S, Wagner CA, Bonny O, Houillier P, Doucet A, Firsov D (2013). „α-Ketoglutarate regulates acid-base balance through an intrarenal paracrine mechanism”. The Journal of Clinical Investigation 123 (7), 3166–71. o. DOI:10.1172/JCI67562. PMID 23934124. PMC 3696567. 

Fordítás

[szerkesztés]

Ez a szócikk részben vagy egészben az OXGR1 című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

További információk

[szerkesztés]
  • Lee DK, Nguyen T, Lynch KR, Cheng R, Vanti WB, Arkhitko O, Lewis T, Evans JF, George SR, O'Dowd BF (2001. szeptember 1.). „Discovery and mapping of ten novel G protein-coupled receptor genes”. Gene 275 (1), 83–91. o. DOI:10.1016/S0378-1119(01)00651-5. PMID 11574155. 
  • Takeda S, Kadowaki S, Haga T, Takaesu H, Mitaku S (2002. június 1.). „Identification of G protein-coupled receptor genes from the human genome sequence”. FEBS Letters 520 (1–3), 97–101. o. DOI:10.1016/S0014-5793(02)02775-8. PMID 12044878. 
  • Inbe H, Watanabe S, Miyawaki M, Tanabe E, Encinas JA (2004. május 1.). „Identification and characterization of a cell-surface receptor, P2Y15, for AMP and adenosine”. The Journal of Biological Chemistry 279 (19), 19790–9. o. DOI:10.1074/jbc.M400360200. PMID 15001573. 
A lap eredeti címe: „https://hu.wikipedia.org/w/index.php?title=OXGR1&oldid=26785851”