Midosztaurin
| |||
| |||
| Midosztaurin | |||
| IUPAC-név | |||
| (9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-hexahidro-10-metoxi-9-metil-11-(metilamino)-9,13-epoxi-1H,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiamzonin-1-on | |||
| Más nevek | PKC412, 4'-N-benzoylstaurosporine | ||
| Kémiai azonosítók | |||
| CAS-szám | 120685-11-2 | ||
| PubChem | 9829523 | ||
| ChemSpider | 8005258 | ||
| DrugBank | DB06595 | ||
| KEGG | D05029 | ||
| ATC kód | L01EX10 | ||
| |||
| InChIKey | BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N | ||
| UNII | ID912S5VON | ||
| ChEMBL | 608533 | ||
| Kémiai és fizikai tulajdonságok | |||
| Kémiai képlet | C35H30N4O4 | ||
| Moláris tömeg | 570,64 g/mol | ||
| Terápiás előírások | |||
| Jogi státusz | vényköteles | ||
| S4 | |||
| Terhességi kategória | N (US) | ||
| Alkalmazás | szájon át | ||
A midosztaurin egy több támadáspontú proteinkináz inhibitor, amely Rydapt néven, lágy kapszula formában van forgalomban. Indikációi az akut myeloid leukémia (AML), myelodiszpláziás szindróma (MDS) és előrehaladott szisztémás masztocitózis (SM) kezelése. Gátolja a protein-kináz C alfát (PKCalpha), vaszkuláris endotél növekedési faktor receptor 2-t (VEGFR2), c-kit-et, vérlemezke eredetű növekedési faktor receptort (PDGFR) és az FMS-szerű tirozinkináz 3-at (FLT3), aminek eredményeként megbomlik a sejtciklus, gátlódik a proliferáció és az angiogenezis, valamint apoptózis megy végbe. A staurosporin félszintetikus indolokarbazol származéka, a Streptomyces staurosporeus baktérium alkaloidja.[1][2]
Akut myeloid leukémia
[szerkesztés]Az egyik leggyakoribb mutáció AML-es betegekben az FMS-szerű tirozin-kináz 3 mutáció, ami regulálja a normál sejtnövekedést és differenciálódást a CD34+ hematopoetikus sejtekben.[3] A midosztaurin aktív az onkogén CD135 (FLT3) ellen.[4] A klinikai vizsgálatok elsősorban a relapszusos/refrakter AML-re és MDS-re összpontosítottak. A sikeres II. fázisú klinikai vizsgálatok után bebizonyosodott a randomizált klinikai fázis III. vizsgálatokban, hogy a midosztaurin meghosszabbítja az FLT3-mutált AML-betegek túlélését hagyományos indukciós és konszolidációs kombinációs terápiában.[5]
2017. április 28-án az FDA jóváhagyta a midosztaurint újonnan diagnosztizált AML-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére, akik pozitívak onkogén FLT3 mutációra.[6] A szert standard daunorubicin és citarabin indukciós és nagy dózisú citarabin konszolidációs kemoterápiával kombinálva adják, amelyet a teljes választ adó betegeknél egy monoterápiában adott Rydapt fenntartó kezelés követ. A midosztaurin szedése előtt az AML-ben szenvedő betegeknél validált vizsgálattal meg kell erősíteni az FLT3-mutációt, ezért a gyógyszert társdiagnosztikával, a LeukoStrat CDx FLT3 mutációs vizsgálattal együtt engedélyezték.[7]
Szisztémás masztocitózis
[szerkesztés]SM-ben neoplasztikus hízósejtek akkumulálódnak a csontvelőben, bőrben, valamint előrehaladott esetekben egyéb szervekben is.[3] A felnőttkori szisztémás masztocitózisban szenvedő betegek több mint 95%-a, és a bőr mastocytosisban szenvedő gyermekek körülbelül 40%-a pozitív a D816V c-Kit aktiváló mutációra, amely rezisztenssé teszi a betegeket a jelenleg elérhető tirozin-kináz inhibitorokkal szemben. A midosztaurin előrehaladott szisztémás masztocitózisban szenvedő és D816V c-Kit mutációval rendelkező betegek vizsgálati kezelése során klinikai választ ért el. A masztocitózis okozta szervkárosodásban szenvedő betegek nyílt klinikai vizsgálatában a midosztaurin monoterápiában hatékonyságot mutatott előrehaladott szisztémás masztocitózisban és hízósejtes leukémiában is.[8]
Mellékhatások
[szerkesztés]Gyakori mellékhatásai között szerepelnek immunrendszerrel kapcsolatos elváltozások (láz, lázas neutropenia), bőrtünetekkel járó problémák (exfoliativ dermatitis, petechia) és különböző nem specifikus tünetek, mint hányinger, hányás és fejfájás. Toxikus a tüdőre, valamint terhesség alatt károsítja a magzatot. A midosztaurin főként a CYP3A4 enzimek által végzett, extenzív hepaticus metabolizmuson megy keresztül, amit számos, egyidejűleg alkalmazott gyógyszer indukálhat vagy gátolhat.[7][9]
Jegyzetek
[szerkesztés]- ↑ Midostaurin (Code C1872). (Hozzáférés: 2021. június 8.)
- ↑ Nichole Sly, Katie Gaspar (2019. március 1.). „Midostaurin for the management of FLT3-mutated acute myeloid leukemia and advanced systemic mastocytosis”. American Society of Health-System Pharmacists.
- ↑ a b Molly M. Gallogly, Hillard M. Lazarus, Brenda W. Cooper (2017. június 28.). „Midostaurin: a novel therapeutic agent for patients with FLT3-mutated acute myeloid leukemia and systemic mastocytosis”. Therapeutic Advances in Hematology. DOI:https://doi.org/10.1177/2040620717721459.
- ↑ (2002. június 1.) „Inhibition of mutant FLT3 receptors in leukemia cells by the small molecule tyrosine kinase inhibitor PKC412”. Cancer Cell 1 (5), 433–43. o. DOI:10.1016/S1535-6108(02)00069-7. PMID 12124173.
- ↑ „The multi-kinase inhibitor midostaurin (M) prolongs survival compared with placebo (P) in combination with daunorubicin (D)/cytarabine (C) induction (ind), high-dose C consolidation (consol), and as maintenance (maint) therapy in newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML) patients (pts) age 18–60 with FLT3 mutations (muts): An international prospective randomized (rand) P-controlled double-blind trial (CALGB 10603/RATIFY [Alliance)]”..
- ↑ Office of the Commissioner: Press Announcements - FDA approves new combination treatment for acute myeloid leukemia (angol nyelven). www.fda.gov. (Hozzáférés: 2017. május 4.)
- ↑ a b Rydapt alkalmazási előírás. (Hozzáférés: 2021. június 3.)
- ↑ (2016. június 1.) „Efficacy and Safety of Midostaurin in Advanced Systemic Mastocytosis”. The New England Journal of Medicine 374 (26), 2530–41. o. DOI:10.1056/nejmoa1513098. PMID 27355533.
- ↑ Rydapt FDA Snapshot. (Hozzáférés: 2021. június 9.)
Források
[szerkesztés]- Midostaurin. Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine
Fordítás
[szerkesztés]Ez a szócikk részben vagy egészben a Midostaurin című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.